Бесплатно скачать, заказать диплом, курсовую, диссертацию Количественное моделирование связи между старением, стрессом и смертностью в популяцияк лабораторный животнык

У нас уже 176407 рефератов, курсовых и дипломных работ

Сделать закладку на сайт

Заказать диплом, курсовую, диссертацию

Быстрый переход к готовым работам

Мнение посетителей:

Книга жалоб
и предложений

Название	Количественное моделирование связи между старением, стрессом и смертностью в популяцияк лабораторный животнык

Количество страниц	123

ВУЗ	МГИУ

Год сдачи	2010

Бесплатно Скачать	23389.doc

Содержание	Содержание Введение 4 1. Обзор литературы 9 1.1 Старение и долгожительство... 9 I ч 1.2 Причины старения... 11 1.3 Стресс и старение... 15 1.4 Гормезис ... 16 1.5 Гормезис долгожительства... 19 1.6 Механизмы стрессового ответа... 21 1.7 Моделирование в демографии... 27 1.8 Математические модели старения и смертности... 30 1.9 Моделирование стрессорного ответа... 38 2. Материалы и методы 42 (* 2.1 Трансгенные мыши HER-2/neu... 42 2.2 Нематоды Caenorhabditis elegans... 43 2.3 Подовые мушки Drosophila melanogaster... 43 4 * 2.4 Средиземноморские плодовые мушки Ceratitis capitata . . 44 2.5 Статистические методы... 44 3. Результаты 46 3.1 Полупараметрическая модель смертности в гетерогенных популяциях под влиянием внешних воздействий... 46 3.1.1 Основные демографические характеристики выжи- 4 ваемости... 46 3.1.2 Модель смертности в гетерогенной популяции ... 48 3.1.3 Изменения базового риска смерти и параметров распределения неоднородности под влиянием воз- ' действия ... 49 3.1.4 Полупараметрическое представление модели ... 52 3.1.5 Интерпретация параметров модели ... 53 3.2 Программное обеспечение... 57 3.2.1 Функция расчета вероятностей гибели... 57 3.2.2 Функция правдоподобия ... 58 3.2.3 Целевая функция... 58 3.2.4 Функция запуска оптимизационной процедуры . . 59 3.3 Результаты применения полупараметрической модели смерт- ности в гетерогенных популяциях к данным эксперимен- тов на лабораторных животных... 60 3.3.1 Опыты с трансгенными мышами HER-2/neu... 60 3.3.2 Опыты с нематодами Caenorhabditis elegans ... 66 3.3.3 Опыты с плодовыми мушками Drosophila melanogaster 70 3.3.4 Наблюдения за поведением плодовых мушек Ceratitis capitata... 77 4. Обсуждение результатов 83 •/ 4.1 Полупараметрическая модель смертности в неоднородной популяции под влиянием внешних воздействий... 83 ') 4.2 Опыты с трансгенными мышами HER-2/neu... 85 4.3 Опыты с нематодами Caenorhabditis elegans... 87 4.4 Опыты с плодовыми мушками Drosophila melanogaster . 89 i . 4.5 Наблюдения за поведением плодовых мушек Ceratitis capitata 91 Выводы 94 Список литературы 97 Приложение 123 Введение Актуальность темы исследования. Непрерывное увеличение продолжительности жизни в экономически развитых странах является одной из причин увеличения доли пожилых в общей численности населения [Oeppen and Vaupel, 2002]. Это привело к увеличению общественного и научного интереса к проблемам теоретической и экспериментальной геронтологии [Hayflick, 2000; Kirkwood, Austad, 2000; Анисимов, 2003).]. Ряд вопросов о механизмах старения и выживания в различных условиях, например, под действием стрессорных нагрузок и/или фармакологических препаратов, можно исследовать, только проводя эксперименты на животных. Значение лабораторных животных, особенно мышей, круглых червей и плодовых мушек, как модельных систем для изучения старения и болезней у людей, а также для разработки терапевтических подходов к их лечению было подчеркнуто в недавних публикациях [Carey, 2003; Helfand, 2002; Johnson et al., 2000, 2002]. Ряд стрессорных воздействий приводит к увеличению продолжительности жизни. Это явление получило название гормезис долгожительства. Несмотря на многочисленные экспериментальные подтвер- ждения этого явления [Calabrese, Baldwin, 2001; Masoro, 1998, 2000; Verbeke et al., 2000], механизмы его возникновения изучены недостаточно [Minois, 2000; Neafsey, 1990; Rattan, 2000a]. Исследование влияния фармакологических препаратов, увеличивающих продолжительность жизни (геропротекторов), вместе с тем оказывающих нормализующее воздействие на возрастные гормонально-метаболические и иммунологические изменения в организме, является одним из актуальных направлений в геронтологических исследованиях. К наиболее перспективным геропротекторам относят пептидный препарат мелатонин и пептид эпиталон, регулирующий функцию эпифиза [Anisimov et al., 2002, 2003; Khavinson, Anisimov, 2000; Khavinson et al., 2001]. При этом количественные аспекты горметиче-ских и геропротекторных свойств стрессорных и фармакологических воздействии, проявляющиеся в изменениях популяционных характеристик выживаемости в различных возрастах, еще недостаточно изу- С ростом научного интереса к проблемам экспериментальной геронтологии появилось большое количество новых экспериментальных данных, для детального и глубокого анализа которых необходимо развитие методов, позволяющих связывать наблюдаемые в исследованиях характеристики. Актуальным и перспективным является развитие математических и компьютерных моделей в геронтологии [Butov et al., 2001; Michalski et al., 2001; Yashin et al., 2001; Новосельцев и др., 2003]. ^ Стохастическая модель гормезиса [Yakovlev et al., 1993] и стоха- стическая модель стресса [Butov et al., 2001] основаны на предположениях о том, что основополагающим событием процесса старения является образование межклеточных повреждений, которые потенциально смертельны, но подвергаются ревизии и исправлению, благодаря репарационному процессу, инициированному стрессорным'воздействием. Адаптационная модель стресса [Yashin et al., 2001] описывает зависимость вероятности гибели от некоторого физиологического показателя, изменения которого характеризуют гомеостатическую систему, вовлеченную в ответ организма на стрессорное воздействие. Однако, эти модели не учитывают гетерогенность наблюдаемых популяций. Первая работа по изучению стрессорного воздействия, принимающая во внимание популяционную неоднородность, тем не менее, не учитывает неоднородность реакции на примененное воздействие [Michalski et al., 2001]. Кроме того, в основе этой модели лежат предположения о параметрической форме зависимости риска смерти от возраста, биологическое обоснование которых подвергается критике на протяжении уже нескольких десятилетий [Driver, 2001; Economos, 1979-1985; Piantanelli, 1986; Piantanelli et al., 1986; Sacher, 1966; Witten, 1983-1988]. Изменения гетерогенности в популяциях лабораторных животных под действием стрессорного воздействия впервые были исследованы в предположении существования в популяции дискретных классов индивидов, различной подверженности смерти (сильных, нормальных и слабых) [Yashin et al., 2002]. Такая классификация идеализирует реальную ситуацию, однако, позволяет воспроизвести широкий спектр наблюдаемых паттернов кривых дожития. Необходимо развитие моделей и методов анализа экспериментальных данных, которые позволяют избегать биологически необоснованных предположений, а также учитывают влияние условий эксперимента одновременно на риск смерти и гетерогенность наблюдаемых популяций. В связи с этим тема настоящей работы является актуальной. Цель исследования Настоящая диссертационная работа ставит целью развить существующие количественные модели и методы исследования характеристик выживаемости неоднородных популяций лабораторных животных в различных условиях проведения эксперимента. Достижение поставленной цели связано с решением следующих задач: 1. Разработать количественные модели'и методы анализа данных о смертности в неоднородных популяциях, позволяющие оценивать влияние изменения условий существования. 2. Разработать соответствующее программное обеспечение, позволяющее использовать созданные модели и методы для статистического анализа экспериментальных данных. 3. Используя разработанные модели и методы анализа данных, изучить (а) влияние различных стрессоров (физиологического раствора, световой депривации, постоянного освещения) и геропро-текторов (мелатонин, эпиталон) на выживаемость самок трансгенных мышей HER-2/neu; (б) влияние теплового стреса различной продолжительности на выживаемость нематод Caenorhabditis elegans; (в) влияние содержания в условиях низкой относительной влажности и голодания различной продолжительности на вы- живаемость плодовых мушек Drosophila melanogaster различных возрастов; (г) влияние продолжительности неактивной жизни на выживаемость средиземноморских плодовых мушек Ceratitis capitata. Научная новизна Впервые развиты и апробированы модели и методы количественного анализа смертности в гетерогенных популяциях при воздействии стрессовых и фармакологических факторов, пригодные для анализа результатов геронтологических экспериментов и оценки риска развития возрастной патологии. Впервые полупараметрическая модель смертности в гетерогенных популяциях применена для изучения влияния различных геропротек-торов и стрессорных воздействий различной интенсивности на выживаемость трансгенных мышей HER-2/neu, нематод Caenorhabditis ^ elegans, плодовых мушек Drosophila melanogaster; влияния продолжительности неактивной жизни на выживаемость средиземноморских плодовых мушек Ceratitis capitata. ' Научно-практическая ценность работы * В работе теоретически обоснована количественная зависимость выживаемости от изменений базового риска смерти и характеристик гетерогенности популяции, происходящих под влиянием внешних воздействий. Практическая ценность работы состоит в том, что подобные модели и методы применимы для анализа экспериментальных данных, полученных на лабораторных животных. Они позволяют корректно интерпретировать результаты проведенных экспериментов и адекватно планировать новые эксперименты, направленные на изучение механизмов действия пептидов, позволяющих предупреждать преждевременное старение и увеличивать активное долголетие. Предложенные модели и методы применимы также для оценки эффективности мер профилактики и лечения заболеваний, сцепленных со старением, в человеческих популяциях. Апробация работы Работа поддержана стипендией Института демографических исследований Общества Макса Планка. Результаты работы доложены и обсуждены на объединенной научной конференции отдела канцерогенеза и онкогеронтологии, лаборатории эндокринологии, лаборатории онко-экологии и патологоанатомической лаборатории НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, лаборатории онкогеронтологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН ДД.ММ.2004 г. на Всероссийской конференции с международным участием "Нейроэндокринология 2003" (г. Санкт-Петербург, Россия, 23-25 сентября 2003 г.), на международном семинаре "Вероятность, моделирование и статистика в здравоохранении" (Университет Виктора Сегалена Бордо 2, г. Бордо, Франция, 22-23 сентября 2003 г.), на втором международном симпозиуме "Проблемы ритмов в естествознании" (г. Москва, Россия, 1-3 марта 2004* г.), на ежегодном заседании Популяционной ассоциации Америки (г. Бостон, США, 1-3 апреля 2004 г.), на международной конференции "Долгожительство, старение и модели деградации в теории надежности, здравоохранении, медицине и- биологии" (г. Санкт-Петербург, Россия, 7-10 июня 2004 г.), на международной конференции "Статистика в здравоохранении" (г. Нант, Франция, 23-25 июня 2004 г.) на семинарах в Лаборатории выживаемости и долгожительства и Лаборатории развития статистических методов Института демографических исследований Общества Макса Планка (г. Росток, Германия), Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов и приложения, содержащего программный код предложенных моделей и методов. Объем работы составляет 122 страницы. Список литературы содержит 28 отечественных и 258 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 16 рисунками. 1. Обзор литературы Исследование старения как совокупности биологических и физиологических процессов, протекающих в организме, является одной из актуальнейших тематик в ряде областей знаний — геронтологии, биологии и генетике. Как быстро организм стареет, какие факторы наибольшим образом влияют на скорость старения? Эти вопросы часто обсуждаются в экспериментальных исследованиях старения и долгожительства [Driver, 2001; Finch et al., 1990; Finch, 1990; Анисимов, 2003]. Старение живого организма характеризуется снижением его физиологических и биологических возможностей с возрастом и, вместе с тем, увеличением шансов гибели. Поиск биологических и физиологических показателей старения — это одно из наиболее важных направлений исследований современной геронтологии. 1.1 Старение и* долгожительство В начале 60-х годов прошлого века Фролькис предложил идею о том, что жизнь основана на балансе двух процессов, которые развиваются противоположно друг другу: первый — это старение, а второй — тенденция-к продлению жизни или "антистарение". Эта идея была разработана и получила широкую известность как адаптационно-регуляторная теория старения, раскрывающая внутренне противоречивый характер возрастного развития. Наиболее полно эта теория изложена в монографии "Регулирование, приспособление, старение" [Фролькис, 1970]. Для процесса антистарения Фролькис предложил термин "витаукт" (от лат. vita — жизнь, auctum — увеличивать). Витаукт представляет собой набор механизмов, которые сохраняют и совершенствуют организм, поддерживают гомеостаз и увеличивают продолжительность жизни. Эти механизмы не только противодействует старению, но и регулируют адаптационные способности организма. Основными действиями этого процесса являются репарация ДНК, совершенствование генной регуляции, синтеза белков в процессе эволюции, увеличе- ние митотического потенциала клеток, и т.д. [Фролькис, 1970; Frolkis, 1982]. Старение же характеризуется снижением адаптивных способностей организма в силу прогрессирующих сбоев, отказов в системах поддержания функционирования организма [Фролькис, 1970; Holliday, 1995; Rattan, 1995a; Kirkwood, Austad, 2000]. Оно напрямую связано с ухудшением здоровья организма с возрастом и является характеристикой не субъекта, а результата его взаимодействия со средой [Лищук, Мосткова, 1995]. Под здоровьем понимается не сам процесс самосохранения, а способность организма его реализовать [Донцов и др., 2002]. Тем самым здоровье оказывается связанным с регуляторными функциями организма, которые в самом общем виде определяются его жизнеспособностью [Rose, 1991; Simms, 1942] или гомеостатической способностью [Novoseltsev et al., 2000; Новосельцев и др., 2000]. Именно степень сохранения гомеостатических способностей организма с возрастом определяет, насколько постарел организм. Дильман рассмотрел причины возникновения "главных болезней", сцепленных со старением (среди них болезни сердца, злокачественные новообразования, цереброваскулярная патология, метаболическая им-мунодепрессия, атеросклероз, сахарный диабет пожилых и ожирение, психическая депрессия, аутоиммунные заболевания, гиперадаптоз и другие), с позиции четырех моделей медицины: экологической, генетической, аккумуляционной и онтогенетической [Дильман, 1987]. В своей монографии он классифицировал старение как "самую универсальную болезнь", а точнее как сумму онтогенетических и аккумуляционных болезней. После десятилетий систематического сбора данных, описывающих связанные с возрастом изменения в организме, органах, тканях, клетках и макромолекулах, стало очевидно, что, несмотря на универсальность старения, не существует универсального паттерна возрастных изменений [Frolkis, 1982; Rattan, 2000a,b]. Диапазон и разнообразие фенотипических проявлений старения: (1) различны у различных видов; (2) различны у различных индивидов в пределах одного вида; (3) различны в различных органах, системах, тканях одного организ- ма; (4) различны в различных клетках одного органа; (5) различны в различных органеллах одной клетки; и (6) различны в различных макромолекулах. Для старения характерна также гетерохронность — различие во времени наступления выраженных проявлений старения [Фролькис, 1970]. 1.2 Причины старения Современные концепции в геронтологии уделяют большое внимание генетическим аспектам старения и долгожительства, а также молекулярным и физиологическим механизмам старения [Анисимов, Соловьев, 1999]. Что касается генетических аспектов старения, то с точки зрения эволюционной теории не существует генов, которые могли бы развиться специально для регулирования процессов старения [Kirkwood, Austad, 2000]. По мнению Гаврилова и Гавриловой, внутривидовой разброс продолжительности жизни определяется не генетическими, а сре-довыми факторами. Он связан с повреждениями ДНК половых клеток и побочными продуктами кислородного метаболизма [Гаврилов, Гаврилова, 1991]. Генетическая регуляция продолжительности жизни заключается в основном в определении того, что может быть названо необходимой продолжительностью жизни в пределах вида [Rattan, 2000a,b], которая определяется как время, необходимое для выполнения дарвиновской жизненной программы, что означает успешное размножение и продолжение рода. Считается, что гены, обеспечивающие долгожительство (за их влияние на старение они также называются геронтогенами [Rattan, 1995b]), обеспечивают различные пути передачи сигналов о поддержании и восстановлении функционирования организма, вкючая антиоксидантную защиту, репарацию ДНК, точность передачи генетической информации и пути передачи стрессового ответа. В случае дрожжей, нематод и плодовых мушек геронтогены определяют продолжительность жизни, но молекулярные пути, регулируемые ими, имеют мало общего или вовсе не похожи у различных организ- MOB. В литературе описано разнообразие функций LAG, RAS, uth и Sir комплексов у дрожжей S. cerevisiae [D'mello et al., 1994; Guarenfe, 1997; Jazwinski, 1996-1999; Jazwinski et al., 1998; Sinclair et al., 1997]. Функции геронтогена grisea исследованы в грибках Podospora anserina [Osiewacz, Nuber, 1996]. Нормальное функционирование различных ге-ронтогенов и их мутировавших версий, влияющих на увеличение продолжительности жизни, исследовано у нематод С. elgans [Johnson et al., 2000; Kimura et al., 1997; Lin et al., 1997; Morris et al., 1996; Ogg et al., 1997]. Ген methuselah (mth) ассоциирован с увеличением продолжительности жизни у плодовых мушек вида Drosophila [Lin et al., 1998]. Мутация гена, кодирующего белок p66shc, который участвует в ответе на окислительный стресс, продлевает жизнь мышей [Migliaccio et al., 1999]. В результате изучения генетической предрасположенности к долгожительству идентифицированы геронтогены у мышей [De Haan et al., 1998; Gelman et al., 1988; Miller et al., 1998]. Исследования долгожителей среди людей также связывают некоторые гены с большой продолжительностью жизни [Gelman et al., 1988; Jian-Gang et al., 1998; Schachter et al., 1994).]. Если данные, свидетельствующие о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека, еще недостаточно убедительны, то наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных заболеваниях преждевременного старения (прогериях). Выделяют две основные формы наследственных прогерий: синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия детей) и синдром Вернера (прогерия взрослых). Обоим синдромам свойственно ускоренное развитие признаков естественного старения, однако такие заболевания крайне редки. Среди молекулярных механизмов старения важную роль играют соматические мутации, метилирование ДНК, гликолизирование белков и ДНК. Одной из причин накопления повреждений ДНК с возрастом считается снижение эффективности систем ее репарации; при старении может изменяться не только структура генов, но и направление их функционирования. Существенным компонентом теории старения, предложенной Фроль-кисом, является разработанная им генорегуляторная гипотеза старения [Фролькис, 1969]. Эта теория рассматривает нарушения регуляторной части генома как первичные механизмы старения. Гипотезой предусматривается, что возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток. Одна из причин старения состоит в том, что клетки организма не могут делиться бесконечно. Феномен ограниченного числа делений клетки in vitro был обнаружен Хейфликом и Мурхедом [Hayflick, Moorhead, 1961] и был назван в честь одного из авторов пределом Хей-флика. Вызвано это тем, что при делении клетки репликация ДНК происходит с "потерями" — молекула копируется не полностью. Концы хромосом защищены теломерами, которые и теряются при некачественном копировании [Оловников, 1971]. Рано или поздно наступает момент, когда полученная на выходе ДНК оказывается неработоспособной. Однако, существуют клетки, способные делиться бесконечно, например раковые. В этих случаях механизм ограничения числа делений не срабатывает, благодаря теломеразе, которая "чинит" ДНК, достраивая теломеры [Greider, Blackburn, 1985, 1996]. С возрастом в тканях также происходит накопление клеток, резистентных к апоптозу (прогаммированной клеточной гибели), что способствует аккумуляции множественных повреждений [Анисимов, Соловьев, 1999, раздел 2.2.7]. В 50-х годах прошлого века практически одновременно Харманом и Эмануэлем была выдвинута свободно-радикальная теория старения [Harman, 1956; Эмануэль, 1982]. Она объясняет не только механизм старения, но и широкий спектр патологических процессов, связанных с ним: сердечно-сосудистые заболевания, возрастную иммунодепрес-сию и дисфункцию мозга, катаракту, рак и др. Согласно этой теории, активные формы кислорода, продуцируемые в митохондриях клеток, вызывают повреждения клеточных мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков, участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК. Известно, что с возрастом, учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Это частично обусловлено возрастными изменениями иммунной системы и привело к появлению иммунологической теории старения [Walford, 1969]. Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих об истощении иммунной системы с возрастом, имеющихся данных все же не достаточно для объяснения всех проявлений старения. Также важна роль эпифиза в механизмах старения. Известно, что функция эпифиза снижается при старении, что выражается, прежде всего, в нарушении ритма и уровня секреции мелатонина. Это, в свою очередь, существенно модифицирует функции организма, в частности, репродуктивную и иммунную, влияет на развитие возрастной патологии, и может сказываться на продолжительности жизни [Анисимов, 2003]. В начале 50-х годов прошлого века Дильманом была предложена концепция существования единого регуляторного механизма у высших организмов, суть которого в возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам [Дильман, 1958]. Эта концепция легла в основу онтогенетической модели развития возрастной патологии и элевационной теории старения [Дильман, 1987]. Эта теория относится к самым ярким и глубоко разработанным концепциям в геронтологии [Анисимов, 2003]. Согласно онтогенетической модели развития возрастной патологии, старение (и "главные болезни", сцепленные с ним) не запрограммировано, а является побочным продуктом реализации генетической программы развития. Поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе, но, в отличие от процессов развития, которые в большой степени контролируемы и управляемы в течение жизненного цикла организма, старение представляет собой стохастический или недетерминированный процесс [Hayflick, 2000; Takahashi et al., 2000]. Старение проявляется в защищенных условиях обитания и возникает вследствие нарушения гомеостаза [Дильман, 1987; Holliday, 2000]. Связанные с возрастом изменения, наблюдавшиеся у организмов всех уровней организации, являются признаками непрерывной перестройки организма [Franceschi et al., 1995, 2000], направленной против пагубных эффектов прогрессирующего снижения уровня процессов восстановления и поддержания. В этом контексте Хэйфлик отметил, что более интересен вопрос о том, почему мы живем столько, сколько мы живем? [Hayflick, 1998]. Ответ на этот вопрос лежит в основе свойств гомеостаза, который является характеристикой всех живых организмов и систем. Традиционно гомеостаз определялся как поддержание постоянного внутреннего состояния для эффективного функционирования организма. Не так давно убедительные аргументы были выдвинуты в пользу замены термина "гомеостаз" на термин "гомеодинамика", принимая во внимание динамическую сущность жизненных процессов на постоянно меняющемся жизненном пути [Rose, 1997]. Г.З Стресс и старение Важной составляющей гомеодинамического свойства живых систем является их способность отвечать на стресс. В этом контексте стресс определен как сигнал, генерируемый любым физическим, химическим или биологическим фактором (стрессором), который в живом организме инициирует последовательность событий с целью противодействовать, адаптироваться и выжить. У позвоночных способность организма отвечать на различные психические и физические воздействия сходным образом — выделяя в кровь адреналин из мозгового слоя надпочечников, была отмечена Уолтером Кенноном еще в 1914 году. Адреналин повышает содержание сахара в крови, увеличивает работоспособность мышц, вызывает перераспределение кровоснабжения от периферических органов к жизненно важным — сердцу, легким, скелетным мышцам, мозгу [Cannon, 1914]. Затем Ганс Селье обнаружил, что при воздействии самых разных физических раздражителей организм подопытного животного реагирует сходным образом [Selye, 1946]. Именно этот канадский физиолог ввел термин "стресс" в биологию. Позднее Селье охарактеризовал общую неспецифическую гормональную реакцию организма на любое предъявленное ему требование как "общий адаптационный синдром" [Selye, 1952]. Возникновение этой реакции Селье связал с адаптацией и повышением устойчивости организма к действию повреждающих факторов. Центральным положением концепции стресса Селье является неспецифический характер стрессорного ответа. Селье не обнаружил никакой связи между природой стрессорного воздействия и характером стрес-сорной реакции. Он полагал, что каждый фактор внешней среды тем или иным образом нарушая гомеостаз, вызывает определенную реакцию (изменение активности тимуса, коры надпочечников и т.д.). Эта реакция является неспецифической, так как независимо от природы стрессора всегда активирует определенные адаптивные функции, направленные на восстановление гомеостаза. Фролькис отметил сходство множества проявлений старения и стресса и сформулировал представление о "стресс-возраст-синдроме", который может способствовать возникновению патологии [Фролькис, 1991]. 1.4 Гормезис В течение веков наблюдения за биологическими процессами жизнедеятельности бактерий, растений, животных и их ответных реакций на малые и большие дозы раздражителей привели к фундаментальному принципу токсикологии, сформулированному в свое время Парацель-сом (1493-1541): "Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости: только доза делает вещество ядом или лекарством" [Paracelsus, 1941]. Безусловно, утверждение, что доза определяет ядовитость, справедлива для таких известных ядов как цианиды, мышьяк, свинец и современные пестициды. Также верно и то, что такие жизненно важные вещества как витамины, минералы, даже кислород, токсичны в избыточной дозе [Calabrese, Baldwin, 1997; Townsend, Luckey, 1960]. Рудольф Арндт утверждал, что "слабый раздражитель слегка ускоряет жизненную активность, средней силы раздражитель увеличивает ее, сильный подавляет жизненную активность и очень сильный останавливает ее". Хуго Шульц опубликовал различные примеры стимуляции роста дрожжей при помощи близким к токсичным концентраций различных ядов (бром, йод, мышьяк и др.). Шульц предположил, что положительное влияние малых доз токсичных веществ является частью общего фармакологического закона. Закон Арндта-Шульца был сформулирован так: "Каждый раздражитель живой клетки вызывает активность, которая обратно пропорциональна интенсивности раздражителя" [Schulz, 1877, 1888]. Через несколько лет после публикаций Шульца, известный бактериолог Фердинанд Хюппе подтвердил предыдущие открытия. Закон Арндта-Шульца стал также известен как Правило Хюппе [Hueppe, 1896]. Саузем и Эрлих [Southam and Ehrlich, 1943], обнаружившие стимулирующий эффект малых доз антигрибкового препарата, предложили термин "гормезис" (hormesis), для описания эффекта, который определили как "стимулирующий (благоприятный) эффект концентраций, меньших чем токсические или тормозящие, любых токсичных веществ на организм". Таунсенд и Лаки использовали термин "гормолигозис" (hormoligosis) для описания благоприятных эффектов малых доз пенициллина [Townsend, Luckey, 1960]. Гормезис наблюдался у большого разнообразия живых организмов, среди которых бактерии, дрожжи, грибки, простейшие одноклеточные организмы, морские водоросли, гидры, растения, насекомые, рыбы, млекопитающие, которые подвергались воздействию структурно и химически различных токсинов. В литературе описан горметический эффект вызванный антибиотиками, гербицидами, пестицидами, инсектицидами, фунгицидами, ауксинами (гормонами роста растений), тяжелыми металлами, радиацией, углеводородами, алкоголем и метаболитами. Горметические эффекты наблюдались также после физиологиче-

Список литературы

Цена, в рублях: (при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)	1425

Скачать бесплатно	23389.doc

Найти готовую работу

ЗАКАЗАТЬ

Обратная связь:

Связаться

Вход для партнеров

Регистрация

Восстановить доступ

Материал для курсовых и дипломных работ

15.04.24 Задачи, условия и этапы организации экспериментальной работы

15.04.24 Критерии качества преподавания

15.04.24 Категория нормы в обучающей деятельности

Архив материала для курсовых и дипломных работ

Ссылки:

Счетчики:

© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.