Бесплатно скачать, заказать диплом, курсовую, диссертацию Экспериментальное исследование возможности коррекции глицином кардиотоксическин эффектов противоопухолевый антибиотиков

У нас уже 176407 рефератов, курсовых и дипломных работ

Сделать закладку на сайт

Заказать диплом, курсовую, диссертацию

Быстрый переход к готовым работам

Мнение посетителей:

Книга жалоб
и предложений

Название	Экспериментальное исследование возможности коррекции глицином кардиотоксическин эффектов противоопухолевый антибиотиков

Количество страниц	119

ВУЗ	МГИУ

Год сдачи	2010

Бесплатно Скачать	23387.doc

Содержание	Содержание Введение... 4 Глава 1. Обзор литературы... 10 Глава 2. Материалы и методы исследования...38 Глава 3. Влияние глицина на динамику биоэлектрической активности миокарда при совместном применении с антрациклиновыми антибиотиками...50 Глава 4. Исследование влияния глицина на морфологические показатели тканей печени и сердца при совместном применении с противоопухолевы ми препаратами...64 Глава 5. Влияние глицина на оксидативный стресс, вызванный применением антрациклиновых антибиотиков...86 Обсуждение результатов...103 Выводы...117 Практические рекомендации...118 Список литературы...119 Использованные сокращения 1. АВ блокада - атриовентрикулярная блокада 2. АТФ - аденозинтрифосфат 3. АФК - активные формы кислорода 4. Г-Ц- пары гуанин-цитозидные пары 5. ГАМК - у-аминомасляная кислота 6. МДА - малоновый диальдегид 7. НАД - никотинамидадениндинуклеотид 8. НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат 9. ПОЛ - перекисное окисление липидов 10.РНК - рибонуклеиновая кислота 11 .СОД - супероксиддисмутаза 12. АлТ - аланиламинотрансфераза 13.АсТ - аспарагинаминотрансфераза 14.ЭКГ - электрокардиограмма 15. dB - диаметр волокон миокарда 16. NB - число волокон на мм2 17. da (ВН)— диаметр мелких артерий и артериол (внутренний) 18. da (Hap)- диаметр мелких артерий и артериол (наружний) 19. Тст - толщина сосудистой стенки 20. Да (нар.) - диаметр печеночной артериолы наружний 21 ¦ Да (внутр.) - диаметр печеночной артериолы внутренний 22. Ду (porta.) — диаметр портальной венулы 23. ДУ (печен.) — диаметр печеночной венулы 24. Дс, I - диаметр синусоидов перипортальной зоны 25. Дс, III — диаметр синусоидов перивенулярной зоны 26. Дг, I - диаметр гепатоцитов перипортальной зоны 27. Дс, III - диаметр гепатоцитов перивенулярной зоны ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы: В России, как и в большинстве развитых стран мира, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них (Семиглазов В.Ф., 1993; Чисов В.И. и др., 2000; 2002). Одним из направлений, позволяющих надеяться на улучшение отдаленных результатов лечения, является интенсификация химиотерапии. Однако высокая эффективность цитостатических средств всегда сочетается с большим риском развития токсических эффектов и лимитирована целым рядом тяжелых осложнений (Кулик А.Г. и др., 1999). Антибиотики из группы антрациклинов (доксорубицин, даунорубицин и др.) широко применяются при лечении гемобластозов и злокачественных опухолей разной локализации (Verhoef V. et al., 1990). Кардиотоксическое действие антра-циклиновых антибиотиков, обнаруженное в 70 годы прошлого столетия широко освещено в литературе (Гершанович М.Л. и др., 1996, 2001, 2004; Орлова Р.В., 1995; Ватутин Н.Т. и др., 2001; Непомнящих Л.М. и др., 2001; Lefrak E. et al., 1973; Gillandiga A. et al., 1976; Ferrans V., 1978; Bristow M. et al., 1981). Отмечается, что антрациклиновая кардиотоксичность кумулятивна и необратима (Гершанович М.Л. и др., 1996; Семиглазов В.Ф., 1997; Степанов В.А. и др., 1999; Steinhertz L.J. et al., 1993; Hochster H. et al., 1995). Существует несколько объяснений цитотоксичности данных препаратов, среди них: генерирование свободных радикалов (Powis G. 1989; Davies K.J., Doro-show J.H., 1986), ингибирование ферментов репликации ДНК, ингибирование клеточных ферментов доксорубицинолом (веществом, образующимся в результате биохимических превращений доксорубицина в клетке) (Forrest G.L. et al., 1991), влияние на механизм гомеостаза железа (Minotti G. et al., 1999), нарущение энергетического обмена (Капелько В.И., 1997) и внутриклеточной концентрации кальция, понижение проницаемости клеточной мембраны, снижение сократимости и растяжимости миокарда (Lewis W. et al., 1986; Radkin S.W., Bose D., 1981). Однако, по мнению большинства исследователей цитотоксичность антрациклиновых антибиотиков связана, преимущественно, с образованием в клетке активных форм кислорода и влиянием на механизм гомеостаза железа, что в итоге приводит к внутриклеточному оксидативному стрессу (Гершанович М.Л., 2001; Варфоломеев СР., Добреньков К.В., 2004; Doroshow J.H., 1983; Dames K.J.A. et al., 1986; Dorr R.T., 1996; Minotti G. et al., 1999; Kotamraju S. et al., 2000) и далее к апоптозу (Kim Y. et al., 2003; Wang S. et al., 2004). В настоящее время в лекарственной терапии опухолей перспективным направлением является поиск способов снижения токсического действия специфического противоопухолевого лечения (Мальцева Е.Л. и др., 1989; Дзюба К.В., Ма-нойлов С.Е., 1998; Якубовская Р.И., 2000). Имеются сообщения о высокой эффективности кардиоксана (Гершанович М.Л. и др., 1996; Гершанович М.Л., 2001, 2004; Курмашов В.И. и др., 1997; Бухарова И.В. и др., 1999; Ганцева Х.Х., Аббасова P.P., 1999; Степанов В.А., 1999; Speyer J.L. et al., 1988; 1992; Green M.D. et al., 1990; Hensley M.L. et al., 1999). Применение антиоксидантов - витамина Е и N-ацетилцистеина и пробукола демонстрировало обнадеживающие результаты на лабораторных животных (Dorr R.T., 1996; Siveski-Iliskovic N. et al., 1995), но оказалось недостаточно эффективным при использовании в клинике (Legha S.S. et al., 1982; Myers C. et al., 1983). Механизмы противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков различны, что создает предпосылки для применения патогенетически действующих протекторов кардиотоксического эффекта без ущерба для противоопухолевого действия (Гершанович М.Л., 2004). Известно, что в основе осложнений цитостатической терапии лежит мембранотоксическое действие противоопухолевых препаратов, вследствие большого сродства к липидам в част- ности, к кардиолипину, входящему в состав внутренней мембраны митохондрий (Непомнящих Л.М. и др., 2001). Это взаимодействие имеет наименьшее значение для цитотоксического действия на опухоль, и, наоборот, наибольшее для кардио-токсических эффектов (Гершанович М.Л., 2004). Поэтому логично провести поиск средств профилактики побочного действия химиотерапии среди препаратов с мембранопротекторным и антиоксидантным действием. Интересными в этом отношении являются аминокислоты, пептиды, витамины, коферменты, ферменты, минеральные (макро- и микроэлементы) и многие органические вещества. Некоторые аминокислоты способны оказывать кардиопротекторное действие при нарушениях энергетического обмена (Фетисова Т.В., Фролькис Р.А., 1976; Гацура В.В., 1993; Алекперов М.А., Мамедов В.В., 1990; Дворников В.Э., Яковлев П.В., 1993; Напалкова СМ., 1999; Sakaida I. et al., 1996), а аналоги и производные аминокислот уменьшают зону некроза и положительно влияют на кардиогемоди-намику при экспериментальном инфаркте миокарда (Напалкова СМ., 1999; Ног-wits L.D. et. al., 1994; Jacob T et al., 2003). Аминокислота глицин участвует в промежуточном обмене веществ и синтезе глутатиона, активация данного процесса приводит к увеличению компенсаторных возможностей клетки в период окислительного стресса, а также модулирует работу иммунной системы и миокарда (Lu S.C., 1999). Глицин участвует также в синтезе компонентов биологических мембран, поскольку сдвиг метаболического равновесия в сторону серина, приводит к усилению синтеза фосфолипидов, в частности фосфатидилсерина. Глицин можно отнести к веществам, которые, препятствуют развитию оксидативного стресса, в частности, активируют внутриклеточную антиоксидантную защиту (Shaikh et al., 1999). Л.Н. Скоробогатовой (1998) на экспериментальной модели длительного ограничения подвижности установлено, что глицин предупреждает рост уровня ма- лонового диальдегида и повышает активность каталазы в плазме и эритроцитах, предупреждает биоэлектрическую нестабильность миокарда. Таким образом, терапевтический эффект глицина как препарата из класса регуляторов метаболизма, это следствие одновременной активации нескольких процессов. Возможность снижения глицином токсичности противоопухолевых препаратов не изучена, что послужило предпосылкой для проведения данного исследования. Цель исследования - изучить возможность коррекции глицином кард-иотоксических эффектов противоопухолевых антибиотиков доксорубицина и дау-норубицина. Основные задачи исследования. 1. Изучить влияние глицина на показатели электрической стабильности миокарда при совместном применении с противоопухолевыми препаратами. 2. Исследовать влияние глицина на интенсивность оксидативного стресса и состояние антиоксидантной защиты при совместном применении с доксору-бицином и даунорубицином. 3. Оценить структурные изменения в миокарде и печени при введении доксорубицина и возможности глицина в качестве протектора возникающих нарушений. 4. Сравнить эффективность профилактического и совместного введения глицина с доксорубицином с целью определения наиболее рациональной схемы его применения. Научная новизна. Впервые обнаружены кардио- и гепатопротекторные свойства глицина при токсическом действии доксорубицина. Экспериментально установлено, что глицин предупреждает возникновение морфофункциональных изменений в сердце и печени при различных способах введения с доксорубицином, и вследствии этого оказывает корригирующее влияние на биоэлектрическую активность миокарда. Практическая значимость. В эксперименте показана перспективность использования глицина для коррекции кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков. Полученные результаты расширяют представления о фармакологических эффектах глицина, используются в учебном процессе по курсу фармакологии в Ульяновском государственном университете. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Глицин способен уменьшать деструктивные изменения и биоэлектрическую нестабильность миокарда, вызванные доксорубицином. 2. Глицин оказывает цитопротекторное действие, предупреждая снижение активности каталазы и повышение активности ферментов цитолиза, вызванные применением доксорубицина и даунорубицина. 3. Кардиопротекторный эффект глицина более выражен в отношении доксорубицина. Апробация работы. Материалы, представленные в работе, докладывались на VII Международном форуме «Новые технологии восстановительной медицины и курортологии» (Москва, 2002), на научно-практической межрегиональной конференции врачей (Ульяновск, 2002, 2003, 2004), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии» (Уфа, 2004), международной конференции нефрологов (International Society of Nephrology, Дрезден, 2004), Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 3 глав с изложением полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературных источников. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, включает 13 таблиц, 29 рисунков, 278 источника литературы, в том числе 146 иностранных авторов. ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные возможности применения антрациклиновых антибиотиков Антрациклиновые антибиотики все шире применяются в различных схемах комбинированной химиотерапии не только при лечении распространенных и метастатических форм опухолей, но и в качестве адьювантного и неадьювантного лечения (Семиглазов В.Ф., 1997). Они являются и наиболее активными препаратами, используемыми для монотерапии (Сыркин А.Б. и др., 1995; Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В., 1987; Weiss R.B., Bruno S., 1981; Kadota R. et al., 1988). В настоящее время наиболее эффективным препаратом при лечении больных остается доксорубицин. При этом эффективность доксорубицина в монорежиме составляет 40-50% (Smith I.E., 1996), в комбинации с другими цитостатика-ми (в первую очередь с циклофосфамидом и 5-фторурацилом) - 60% (Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 1999). Медиана выживаемости больных, получивших лечение этим противоопухолевым антибиотиком, на 4-6 мес превышает аналогичный показатель для других режимов (Trudeau M., 1996). Однако клиническое применение антрациклинов имеет существенные ограничения вследствие высокой кардио-, ге-пато- и нефротоксичности, а также из-за быстро возникающей резистентности опухолевых клеток к препаратам (Дарская Е.И. и др., 1999; Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 1999; Ставровская А.А., 2000). Побочными эффектами большинства программ химиотерапии злокачественных опухолей являются рвота и тошнота, существенно ухудшающие состояние больных и достаточно часто препятствующие проведению лечения ци-тостатиками в планируемых дозах и режимах. Необходимость повторения циклов химиотерапии и, соответственно, возникновение повторных эпизодов рвоты и тошноты ведет нередко к тяжелым электролитным нарушениям и служит причиной отказа от химиотерапии (Сафонова С.А. и др., 1999). Химиотерапия при достижении опухолевым процессом определенной стадии развития проводится в режиме гипоксии той или иной степени выраженности. Нарушение обмена кислорода в разных органах и тканях организма опухоленоси-теля проявляется в ослаблении дыхания и усилении гликолиза, снижении процессов энергетического обмена, нарушении доставки кислорода и структурно-функциональными изменениями гемоглобина, уменьшением артеривенозной разницы по кислороду и коэффициента использования кислорода тканями (Горчакова Н.А. и др., 1990; Медведев Ю.В., Толстой А.Д., 2000; Колганов А.С., 2001; Кол-чинская А.З. и др., 2002). Это приводит к значительному повышению токсичности препаратов и снижению продолжительности жизни больных. Помимо этого, в условиях гипоксии происходит сужение терапевтической широты химиопрепаратов (Боровская Т.Г., Гольдберг Е.Д., 2000; Колганов А.С., 2001). Известно, что противоопухолевая химиотерапия вызывает ряд побочных реакций, связанных с токсическим действием цитостатических препаратов на активно пролиферирующие клеточные системы организма, особенно клетки костного мозга, угнетая костномозговое кроветворение, вызывает лейкопению и эритропе-нию. Лейкопения увеличивает риск присоединения инфекционных осложнений, а уменьшение образования эритроцитов приводит к развитию анемии (Tonetti M. et al., 1994). К наиболее частым осложнениям относится лейкопения с преимущественным снижением в периферической крови количества нейтрофильных грануло-цитов (Гершанович М.Л., 1982), которые обеспечивают защиту организма от разного рода инфекций и участвуют в формировании противоопухолевой резистент-ности (Моисеенко В.М., Орлова Р.В., 1999; Ставровская А.А., 2000). Антрациклиновые антибиотики вызывают значительный выход гемоглобина из эритроцитов, а при больших концентрациях - разрушение клеток. Рубомицин в диапазоне концентраций 0,2-0,5 мг/мл клеток и доксорубицин в диапазоне 0,2-1,0 мг/мл клеток в изотонической среде вызывает выход гемоглобина и К+ из эритроцитов, увеличение объема эритроцитов и ухудшение их деформабельность. Выход гемоглобина и К+ происходит с постоянной скоростью и пропорционально концентрации антибиотика в течение нескольких часов. Содержание АТФ в эритроцитах практически не отличается от контроля в процессе их инкубации с антибиотиком в течение нескольких часов. Данные о постоянстве концентрации АТФ и небольшом увеличении объема эритроцитов при значительном выходе из них К+ в присутствии антрациклиновых антибиотиков указывают на подавление транспортной Na, К-АТФазы этими антибиотиками (Скороход А.А. и др., 1999). В литературе имеются данные о нарушении кальциевого обмена под действием доксорубицина (Хазанов В.А. и др., 1999). Известно, что доксорубицин способен ингибировать тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование, угнетать активность сукцинатоксидазного комплекса и NADH- оксидазы. Терапевтическое и побочное действие противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда связано с их способностью накапливаться в митохондриях кардиомиоцитов (Скулачев В.П., 1989). Повреждающее действие доксорубицина обратно пропорционально интенсивности энергетического обмена в митохондриях (Хазанов В.А. и др., 1999). Гепатотоксичность, как известно, не входит в число ведущих осложнений цитостатической терапии (Гершанович М.Л., 1982). Однако печень является полифункциональным органом, который участвует в органных и межорганных взаимодействиях организма, а антрациклиновые антибиотики, как и большинство лекарственных средств, подвергаются в печени биотрансформации с образованием токсичных метаболитов, которые могут вызывать поражение гепатоцитов (Коваленко Н.Я., 1984; Богуш Т.А. и др., 1985; Довганский А.П. и др., 1989; Doroskow J.H., et al., 1990; Stefano G.D. et al., 2004). Метаболизм и чувствительность гепато- цитов к повреждению меняются в зависимости от удаленности участка ткани от терминальных приносящих микрососудов (Козлов В.И. и др., 1992). Имеются сведения о гепатотоксичности, связанной в основном с интенсификацией процессов перекисного окисления липидов в печени (Жданов Г.Г., Нодель М.Л., 1995; Горчакова Н.А. и др., 1998). Функциональные сдвиги со стороны печени долгое время могут оставаться скрытыми и выявляться лишь при наличии дополнительных нагрузок. Все это обусловливает необходимость изучения морфологических и функциональных изменений в печени при введении противоопухолевых препаратов (Артишевский А.А. и др., 1999). Е.Д. Гольдберг, Т.И. Фомина с соавт. (1998) в эксперименте на крысах показали, что противоопухолевые препараты платидиам и фарморубицин при однократном внутривенном введении в максимально переносимой дозе (4,5 мг/кг и 7,5 мг/кг соответственно) вызывают в печени длительно сохраняющиеся морфологические изменения, сопровождающиеся снижением в цитоплазме гепатоцитов содержания гликогена и РНК. Цитостатики, нарушая синтез ДНК, приводят к снижению количества двуядерных клеток в печени (Ветошкина Т.В. и др., 1997; Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И. и др., 1998). 1.2. Кардиотоксичность антрациклиновых антибиотиков - важнейшая клиническая проблема онкологии Лечебный эффект антибиотиков антрациклинового ряда часто сочетается с их токсическим воздействием на сердце (Любимова Н.В. и др., 1997). Кардиотокси-ческий эффект доксорубицина является опасной и сложной клинической проблемой (Гершанович М.Л., 2001; Lawton R.A. et al., 1993; Lipschultz S.E. et al., 1993), может возникать внезапно без каких-либо предшествующих признаков (в том числе и изменений на ЭКГ), еще до получения больными эмпирически установленной «критической» общей курсовой дозы препарата (Гершанович М.Л., 2001), кроме того, латентный период развития может занимать месяцы и годы после окончания химиотерапии (Семиглазов В.Ф., 1997). По данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова проявления кард-иотоксичности у больных, не получавших кардиопротекторов при применении доксорубицина в суммарных дозах 350-500 мг/м на протяжении нескольких лет после окончания химиотерапии, зарегистрированы у 23%. Доксорубицин индуцирует реальный феномен кардиотоксичности, выраженный особенно явно при высоких физических нагрузках (Семиглазов В.Ф., 1997). Клинические проявления и патофизиология сердечного повреждения антрациклиновыми антибиотиками не отличаются от сердечной недостаточности, вызванной другими причинами. Обычно это быстро прогрессирующий синдром декомпенсации сердечной функции с расширением сердца, выпотом в полостях тела и венозным застоем. Но если декомпенсация сердца при ревматических клапанных пороках, гипертонической болезни, постинфарктном кардиосклерозе и т.д. в той или иной степени поддается медикаментозному лечению, терапевтические мероприятия при антрациклиновой кардиомиопатии малоэффективны (Gilladoga A.C. et al., 1973). Л.А. Семенова с соавт., (1985) отмечает, что тяжесть антрациклиновой кардиотоксичности различна, и может проявиться транзиторными изменениями электрокардиограммы в виде аритмий и миокардитов, в более тяжелых случаях остро развивающейся застойной сердечной недостаточности. В соответствии с этим токсическое воздействие антрациклинов на миокард условно делят на острое, подострое и хроническое. Острая кардиотоксичность возникает непосредственно после введения препарата и может проявляться в виде аритмии и миокардита. При подострой кардиопатии, регистрируемой в первые 4 мес лечения доксорубицином, когда кумулятивная доза антрациклинов приближается к максимально допустимой, возникают обратимые изменения в миоцитах, ко- торые проявляются изменениями на электрокардиограмме. У больных регистрируются суправентрикулярная тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасис-толии, расширение желудочковых комплексов, сужение и деформация комплекса QRS (Burgess M. et al., 1970; Rinehart J. et al., 1974). Серьезную опасность представляет хроническая кардиотоксичность, которая развивается исподволь, после успешного завершения лечения злокачественной опухоли и клинически проявляется сердечной недостаточностью, некоронарными некрозами миокарда, а морфологически - фиброзом мышцы сердца. В результате биопсии миокарда у больных, получавших лечение антрациклинами, обнаружены такие патологические изменения, как уменьшение количества миофибрилл, вакуолизация цитоплазмы, дилатация саркоплазматического ретикулума (Ferraris V., 1978; Bristow M. et al., 1981). Установлена связь между данной формой кардиоток-сичности и кумулятивной дозой антрациклинов, полученных больными (Гершано-вичМ.Л., 2001). Застойная сердечная недостаточность, связанная с применением антрациклинов, может развиваться уже при кумулятивной дозе 100 мг/м2, однако, вероятность индуцированной этими препаратами кардиопатии постепенно возрастает, начиная с суммарных доз 500-550 мг/м2 (или менее, если больной ранее подвергался облучению на область средостения) (Ferrans V., 1978; Von Hoff D. et al. 1979; Bristow M. et al., 1981). В связи с этим для большинства режимов лечения, применяющихся в настоящее время, существуют заранее установленные предельные суммарные дозы антрациклинов, предусмотрено также проведение регулярных обследований функций сердца (Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986; Семиглазов В.Ф., 1997). Кардиомиопатия при получении общей дозы доксорубицина, равной 550 мг/м2, возникает у 7% больных, а при увеличении ее, иногда необходимом для повышения или консолидации терапевтического эффекта, они наблюдаются до 15% (600 мг/м ) и 30-40% (700 мг/м ). Отмечается существенное возрастание частоты и тяжести кардиомиопатии в «группах риска» у больных старше 70 лет при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (ишемическая болезнь сердца, пороках ревматического происхождения, миокардите в анамнезе, гипертонической болезни) и, в особенности, - при предшествующем облучении средостения или левой половины грудной клетки (Lipschultz S. et al., 1990; Singh J. et al., 1996). Проведенные за последние годы исследования продемонстрировали не только нарастающую частоту клинических проявлений поздней антрациклиновои кардиотоксичности, но и крайне неблагоприятный прогноз застойной сердечной недостаточности и желудочковых аритмий у пациентов с длительными ремиссиями онкогематологических заболеваний (Курмашов В.И. и др., 1997). R.L. Larsen и соавт. (1992), проанализировав результаты электрокардиографического обследования 124 пациентов, показали, что терапия антрациклиновыми антибиотиками в детском возрасте приводит к статически достоверному увеличению частоты над-желудочковой экстрасистолии (66 % пациентов), наджелудочковой тахикардии (2 %), желудочковой экстрасистолии (52 %). В настоящее время, несмотря на совершенствование методов лечения злокачественных новообразований, проблема пятилетней выживаемости онкологических больных вследствие рецедивов болезни по-прежнему остается актуальной. Примерно 11% всех летальных исходов болезней составляет смерть от сердечных аритмий (Шевченко Ю.А. и др., 1998). Согласно современным представлениям, антибиотики антрациклинового ряда вызывают развитие дозозависимой кардиопатии и сердечной недостаточности с гибелью части кардиомиоцитов по типу апоптоза (Утешев Д.Б., 1998; Непомнящи[ Л.У. и др., 2001; Kim Y. et al., 2003; Wang S. et al., 2004). Таким образом, из анализа литературных данных следует, что кардиотокси-ческое действие способно привести к тяжелым нарушениям ритма и развитию сердечной недостаточности. У больных регистрируются суправентрикулярная тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолии, расширение желудочковых комплексов, сужение и деформация комплекса QRS. Антрациклиновые антибиотики вызывают дисфункцию левого желудочка. Основанием для прекращения химиотерапии антрациклинами служит появление на ЭКГ нарушений ритма (мерцательной аритмии, экстрасистолии), снижение вольтажа комплексов QRS, если это не связано с повышением температуры тела, анемией и коронарной недостаточностью (Гершанович М.Л., 2001; Lipschultz S. et al., 1989,1990; Meyerfeldt U. etal., 1996). Данные, полученные в результате исследования Л.М. Непомнящих (2001), свидетельствуют о большей чувствительности левожелудочковых кардиомиоци-тов к токсическому действию рубомицина, что подтверждается и другими иследо-ваниями. Н.Т. Ватутина с соавторами (2001), при исследовании показателей систолической и диастолической функций левого желудочка в динамике при воздействии малых и больших кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков установили, что клинико-инструментальные признаки повреждения сердца включают развитие сердечной недостаточности и снижение фракции выброса левого желудочка. Малые (менее 550 мг/м2) кумулятивные дозы антрациклинов вызывают диастолическую дисфункцию левого желудочка по типу «нарушения релаксации». При воздействии высоких (более 550 мг/м2) доз антрациклинов нарушение диастолической функции усугубляется, что проявляется «псевдонормализацией» трансмитрального кровотока, и развивается систолическая дисфункция левого желудочка (Ватутин Н.Т., и др. 2001). Причина обнаруженных различий заключается в особенностях механизма взаимодействия антрациклиновых цитостатиков с ядерной ДНК, с образованием комплекса препарат-ДНК. Это обусловленно хиноидной структурой антибиотиков, обладающих свойствами характерными для интеркалирующего взаимодейст-

Список литературы

Цена, в рублях: (при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)	1425

Скачать бесплатно	23387.doc

Найти готовую работу

ЗАКАЗАТЬ

Обратная связь:

Связаться

Вход для партнеров

Регистрация

Восстановить доступ

Материал для курсовых и дипломных работ

15.04.24 Задачи, условия и этапы организации экспериментальной работы

15.04.24 Критерии качества преподавания

15.04.24 Категория нормы в обучающей деятельности

Архив материала для курсовых и дипломных работ

Ссылки:

Счетчики:

© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.