У нас уже 176407 рефератов, курсовых и дипломных работ
Заказать диплом, курсовую, диссертацию


Быстрый переход к готовым работам

Мнение посетителей:

Понравилось
Не понравилось





Книга жалоб
и предложений

 





Название Исследование взаимосвязей между молекулярной структурой и зепатозащитной активностью нимическин соединений
Количество страниц 98
ВУЗ МГИУ
Год сдачи 2010
Бесплатно Скачать 24235.doc 
Содержание Содержание
ОГЛАВЛЕНИЕ

Список используемых сокращений...4

ВВЕДЕНИЕ...5

Глава 1 АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-ГЕПАТОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОТБОРА ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ГЕПАТОЗА-ЩИТНЫХ СРЕДСТВ (Литературный обзор)...11

1.1. Проблема поиска гепатозащитных средств...11

1.2. Современные подходы к поиску веществ с заданным биологиче-

ским действием...14

1.3. Информация о зависимости гепатозащитного действия соединений от их структуры...22

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...26

2.1. Экспериментальное тестирование гепатозащитной активности..26

2.2. Молекулярные дескрипторы...28

2.3. Математические методы, использованные для анализа связи

структура-гепатозащитная активность...38

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Глава 3. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИ-ЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА ОТ СТРУКТУРЫ...44

3.1. Биологическая активность производных адамантана...44

3.2. Применение топологических дескрипторов...51

3.3. Применение автокорреляционных, подструктурных и 3D-дескрипторов...54

3.4. Применение квантовохимических дескрипторов...60

3

Глава 4. ЗАВИСИМОСТЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОГО ДЕТОКСИ-ЦИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ОТ СТРУКТУРЫ...64

4.1. Введение...64

4.2. Применение подструктурных дескрипторов...64

4.3. Применение 3D-дескрипторов...72

4.4. Применение топологических и автокорреляционных дескрипторов ...76

4.5. Применение квантовохимических дескрипторов...78

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА ГЛАВНЫХ КОМПОНЕНТ ПРИ КЛАССИФИКАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПО АКТИВНОСТИ НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ДЕСКРИПТОРОВ...82

Глава 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ПОВЫШАЮЩЕЙ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ В ПЕЧЕНИ...90

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...94

ВЫВОДЫ...96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...98

Введение



Список используемых сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

БАВ — биологически активное вещество

ГК - главная компонента

ДФ - дискриминантная функция

ИВ - индекс выживаемости

ИПП - индекс поражения печени

КБС - метод К ближайших соседей

КССА (QSAR) - количественная связь структура-активность (Quantitative

Structure-Activity Relationship)

ЛДА - линейный дискриминантами анализ

ЛДФ - линейная дискриминантная функция

ЛКАО - линейная комбинация атомных орбиталей

МГК - метод главных компонент

МЛР - множественная линейная регрессия

МНК - метод наименьших квадратов

МО - молекулярная орбиталь

ПОЛ - перекисное окисление липидов

CCA (SAR) - связь структура-активность (Structure-Activity Relationship)

ССП - самосогласованное поле

Хс - холестерин

ХХК - холато-холестериновый коэффициент

5 ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В последние десятилетия наблюдается повышение частоты заболеваний печени и расширение нозологических форм, что, с одной стороны, связано с совершенствованием методов диагностики и, в частности, возможностью выявления гепатита С, а с другой -с ухудшением экологической обстановки, злоупотреблением алкоголем и наркотиками, неумеренным использованием фармакологических средств, а также стрессорными воздействиями. Кроме того, известно, что гепато-токсическое действие оказывают также препараты длительного применения: противотуберкулезные, антидиабетические, антидепрессанты и противоопухолевые цитостатики. В гепатологии используется более 900 симптоматических лекарственных средств разных фармакологических групп, однако терапевтическая эффективность большинства препаратов низка. В настоящее время создан новый отечественный гепатозащитный препарат "Фосфоглив" (производитель - ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н.Ореховича РАМН), у которого выявлена этиотропная противовирусная активность. Тем не менее, поиск и разработка новых эффективных специфических гепатозащитных безопасных фармакологических средств остаются актуальными.

Для изучения гепатозащитной активности во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) были отобраны и испытаны более 1000 химических соединений с использованием трехэтапной системы, включающей оценку детоксицирующей, липидо-понижающей, репаративной и холатосинтезирующей активности при поражении печени крыс и мышей четыреххлористым углеродом [39,44]. Среди наиболее активных соединений оказались производные адамантана, синтезированные в ИФОХ АН БССР и Куйбышевском политехническом институте, а также синтезированные в ВНЦ БАВ производные индола [12-14].

6

В настоящее время при поиске и создании новых лекарственных средств наряду с развитием скрининговых систем, разрабатываемых в России под руководством академика Л.А.Пирузяна с 1972 г., все большее значение приобретают рациональные подходы, основанные на исследовании зависимости биологической активности химических соединений от молекулярной структуры. Взаимосвязь «структура-активность» (Structure-Activity relationship - SAR; Quantitative Structure-Activity Relationship - QSAR) может быть установлена анализом структуры и биологической активности уже изученных соединений и далее использована для предсказания активности нетестированных соединений с целью отбора более перспективных химических структур для последующих углубленных исследований [16,17,24,29,30,46-48,57,60]. Актуальной проблемой в каждом конкретном случае является выявление наиболее информативных параметров описания молекулярной структуры (молекулярных дескрипторов) и наиболее эффективных математических методов установления взаимосвязи структура-биологическая активность.

Сведения о зависимости гепатопротекторного действия различных химических соединений от их структуры немногочисленны и имеют в основном качественный характер. Поэтому определение таких взаимосвязей важно для теории и практики разработки новых эффективных гепатоза-щитных средств.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в разработке общих подходов к внеэкспериментальному прогнозированию гепатоза-щитной активности на основе структурных молекулярных характеристик для производных адамантана и производных индола. Выбор именно этих химических рядов среди многих других соединений, испытанных на гепа-тозащитную активность, обусловлен тем, что только для этих рядов может быть составлена представительная для изучения взаимосвязи структура-активность обучающая выборка, содержащая достаточное количество как активных, так и неактивных соединений.

7

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- выявить информативные молекулярные дескрипторы, наиболее адекватно отражающие структурные особенности молекул, ответственные за проявление гепатозащитной активности;

- отобрать наилучшие комбинации дескрипторов с максимальной предсказательной способностью гепатозащитного действия;

- определить наиболее эффективные решающие правила отнесения новых соединений к классу активных или неактивных.

Научная новизна.

Впервые определены классификационные правила, позволяющие методами линейного дискриминантного анализа и к ближайших соседей с высокой эффективностью (80-96%) на основе расчетных молекулярных дескрипторов прогнозировать возможность гепатопротекторного детокси-цирующего действия для производных адамантана и индола.

Проведено сравнительное исследование эффективности нескольких сотен молекулярных дескрипторов различного типа (подструктурных, топологических, автокорреляционных, квантовохимических, 3D) при оценке гепатопротекторной детоксицирующей активности указанных соединений. Для каждого рассмотренного типа определены наилучшие комбинации дескрипторов, обладающие максимальной предсказательной способностью.

Для производных адамантана наиболее эффективны комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов определенного типа, наименее эффективны - комбинации из WHIM-дескрипторов. В целом, 2D-дескрипторы более эффективны по сравнению с отдельно взятыми 3D-дескрипторами разных типов. Автокорреляционные топологические дескрипторы на основе топологических характеристик вершин молекулярного графа более информативны, чем обычные топологические дескрипторы.

8

Наибольшей предсказательной способностью гепатопротекторного деток-сицирующего действия (92-96%) обладают дискриминанттные функции, вычисленные для комбинаций, содержащих дескрипторы различных типов с преобладанием 20-дескрипторов.

Для производных индола наименее информативны автокорреляционные и топологические дескрипторы. Показано, что в этом случае классификационные правила, построенные на основе подструктурных, квантовохи-мических или 3D-дескрипторов, обладают достаточно высокой предсказательной способностью гепатопротекторной детоксицирующей активности (83-84% в среднем). Наиболее высокой предсказательной способностью (до 90%) обладают комбинации, составленные из подструктурных дескрипторов, представляющих число центрированных на атомах фрагментов, или GETAWAY-дескрипторов.

Оценено влияние различных структурных элементов молекул на гепато-протекторную активность исследованных соединений.

Проанализированы особенности использования метода главных компонент для снижения размерности исходного дескрипторного пространства при классификации рассмотренных соединений по уровню детоксицирующей активности.

Впервые для производных адамантана с помощью регрессионного анализа выявлена зависимость гепатопротекторной активности, повышающей репаративные процессы в печени, от структурных молекулярных характеристик. Наилучшие статистические характеристики имеет регрессионное уравнение, содержащее GETAWAY-дескрипторы. Практическая значимость.

Результаты работы имеют важное прикладное значение, так как полученные классификационные правила и регрессионные уравнения позволяют оценивать гепатопротекторную детоксицирующую активность новых нетестированных соединений в ряду адамантанов и индолов, а также способность производных адамантана стимулировать репаративный по-

9

тенциал печени, и поэтому могут быть использованы в процедурах виртуального скрининга для отбора перспективных соединений в указанных химических классах. Основные положения, выносимые на защиту:

1. На основе сравнительного исследования информативности большого набора молекулярных 2D- и 3D-дескрипторов определены эффективные классификационные правила для предсказания гепатозащитной де-токсицирующей активности производных адамантана и индола.

2. Наибольшей предсказательной способностью гепатозащитной активности указанных соединений обладают дискриминантные функции, содержащие подструктурные, или квантовохимические, или GETAWAY-дескрипторы.

3. Эффективность применения главных компонент при классификации соединений по активности зависит как от количества, так и от выбора исходных молекулярных дескрипторов, использованных при построении главных компонент. Для корректной классификации необходимо также учитывать главные компоненты с малым вкладом в общую дисперсию исходных дескрипторов.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на XI Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Моск-ва,2004), III съезде биофизиков России (Воронеж,2004) и представлены на конференции «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных и прикладных научных задач» (Москва,2004). Публикации. По результатам, изложенным в диссертации, опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 117 страницах, содержит 18 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (главы 3-

10

6), заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 206 источников.

11

Глава 1 АНАЛИЗ СВЯЗИ СТРУКТУРА-ГЕПАТОЗАЩИТНАЯ АКТИВНОСТЬ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ОТБОРА ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ГЕПАТОЗА-ШИТНЫХ СРЕДСТВ (Литературный обзор). 1.1. Проблема поиска гепатозащитных средств.

Печень млекопитающих - полифункциональный непарный орган, выполняющий в организме более 70 функций. Главное назначение печени -биотрансформация экзогенных и эндогенных веществ. Поражения гепа-тобилиарной системы в настоящее время в мире и в нашей стране имеют тенденцию к росту. Наблюдается не только повышение частоты вирусных и токсических заболеваний печени, но и расширение нозологических форм. Это связано с одной стороны с совершенствованием методов диагностики, а с другой - с ухудшением сферы обитания человека, включая стрессорные воздействия, загрязнения окружающей среды (в частности, аварии на вредных производствах) и повышенное употребление алкоголя. В настоящее время основными этиологическими факторами хронических заболеваний печени считаются вирусная инфекция и алкоголь, которые часто сочетаются [9,30,31,42,101,141,177]. В патогенезе острых и хронических заболеваний печени важное значение отводится поражению плазматических мембран гепатоцитов и непаренхиматизных клеток, холе-стеринизации, повышению вязкости и снижению текучести мембран, которые могут быть причиной низкой активности мембранных Na+-; К+-АТФаз [61,76,88,89]. Считают, что перекисное окисление липидов (ПОЛ), а также повреждающее действие ионов Са44" являются основными патогенетическими механизмами нарушения проницаемости мембран гепатоцитов, инициаторами цитолиза и холестаза и прогрессирования патологического процесса в печени [31,65,80,87,90,136]. Важную роль в изменении проницаемости мембран отводят нарушениям метаболизма холестерина (Хс) и желчных кислот. Увеличение содержания Хс при его усиленном синтезе или сниженном катаболизме повышает его включение в мембра-

12

ны, что снижает их проницаемость, повышает вязкость мембран и ведет к подавлению экскреции желчных кислот [34,36,63,76,141]. Центральное место печени в синтезе и распаде липидов и липопротеидов определяет ее ведущую роль в нарушениях липидного обмена при различных патологиях, включая гепатобилиарные [27,49].

В гепатологии используется более 900 симптоматических лекарственных средств разных фармакологических групп, однако терапевтическая эффективность большинства препаратов низка. Средства для лечения заболеваний печени делят на несколько групп: регуляторы тканевого обмена, детоксиканты, холеретики и холесинтетики, антиинфекционные и противовирусные препараты, иммуномодуляторы, адаптогены, противовоспалительные и др. [35,42]. Наибольшее распространение получили средства, влияющие на процессы тканевого обмена: витамины А, С, Е, В2, Вб, В и, фолиевая и липоевая кислоты, АТФ, кокарбоксилаза, гормональные препараты. При этом, фармакотерапевтическая эффективность витаминных препаратов бесспорна [15,179]. Широко применяется дезин-токсикационная терапия поражений печени [10,18]. При патологии печени с лечебно-профилактической целью применяются иммунодепрессан-ты (глюкокортикоиды, циклофосфан, колхицин, аналоги ПГЕ, у-интерферрон, пиридин-2,4-дикарбоксилат - ингибитор пролилгидроксила-зы, малотилат, лецитин-содержащие остатки полиеновых жирных кислот), иммуностимуляторы (нуклеинат натрия, левамизол, продигиозан, тимоптин, левамизол и др. ), иммуномодуляторы (эссенциале и др.) [28,33,160,201]. Используются препараты фенольной природы, в связи со способностью ингибировать ПОЛ [52]. Большое значение при лечении заболеваний печени придается антиоксидантам и антирадикальным препаратам (супероксиддисмутаза, каталаза, церулоплазмин, альбумин, глу-татион, аминокислоты, токоферолы, фенозаны, ионол, тиолы, селен-метионин и др.) [97,143,147]. Находят применение средства, повышающие неспецифическую резистентность организма, десенсибилизирующие

13

средства, а также органопрепараты [35]. Часто в гепатологии используются нестероидные противовоспалительные средства [19,158].

Наиболее широкий в мире фармакологический поиск гепатозащитных средств проводится в Японии и Корее, в связи с высокой частотой заболеваний печени в этих странах. В последние годы расширился поиск гепатозащитных средств среди растительного сырья. Средства из растительного сырья, по-видимому, обладают наименьшей гепатотоксично-стью. С этой целью используются средства тибетской медицины [38], экстракты традиционных китайских средств [174], аювердические лекарственные средства, производные оксикумаринов [178], экстракты растений африканской флоры [146], соли глициризиновой кислоты, применяемые в Японии для лечения хронических гепатитов [158]. В 1969 г из плодов рас-торопши пятнистой (Silybum marianum L.) выделена группа флавоноид-ных соединений (силимарин), обладающих гепатозащитным и антиокси-дантным действием.

В связи с тем, что при поражениях печени в гепатоцитах в той или иной степени нарушены основные звенья белкового синтеза, исследуются гепатозащитные свойства предшественников синтеза нуклеотидов [75,76,81,149], адаптогены, интерфероны [157]. Расширяются исследования о возможностях использования в лечении патологий печени стимуляторов синтеза простагландинов и ингибиторов синтеза тромбоксана [85,182]. Полагают, что индукторы монооксигеназ могут коррегировать распад ароматических аминокислот [26]. Супрессоры иммунитета исследуются с целью поиска средств, препятствующих коллагеногенезу в печени при хронических поражениях [127,184]. Позитивные эффекты наблюдались при применении спазмолитиков, блокаторов Са^ каналов [23,195].

Хотя многие стороны патогенеза острых и хронических патологий печени уже очевидны, большая часть их остается тайной, с чем связано отсутствие этиотропных и патогенетических способов лечения распро-

14

страненных поражений печени. До недавнего времени единственным отечественным гепатозащитным средством был силибор, созданный в советское время на Украине. Его максимальная эффективность равна 30%, он вызывает аллергические реакции, плохо растворим в воде и не пользуется популярностью у гепатологов. В настоящее время создан новый отечественный гепатозащитный препарат "Фосфоглив" (производитель-ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН), у которого выявлена этиотропная противовирусная активность. Тем не менее, поиск и разработка новых эффективных специфических гепатозащитных безопасных фармакологических средств остаются актуальными. 1.2. Современные подходы к поиску веществ с заданным биологическим действием.

Для поиска новых биологически активных веществ (БАВ) в настоящее время используют, главным образом, два альтернативных подхода: 1) экспериментальный скрининг[8,40,41,122,176]; 2) вычислительные методы «конструирования» БАВ [16,24,50,159].

Первый подход исторически прошел длительный и сложный путь и до недавнего времени доминировал. До 70-х годов 20 века обнаружение новых биологически активных структур существенно зависело от случайных наблюдений, удачных находок или было результатом трудоемкого систематического скрининга большого количества доступных химических соединений, полученных синтетическим путем или извлеченных из природных источников, с помощью разнообразных биологических тестов без использования каких-либо гипотез об их терапевтическом потенциале. Нахождение нового лекарства было подобно поиску иголки в стоге сена. Использовали два различных способа реализации систематического скрининга [198]: экстенсивный скрининг и случайный (неупорядоченный) скрининг. Экстенсивный скрининг означает обширное и всестороннее фармакологическое исследование небольшого числа новых химически сложных и оригинальных соединений с целью обнаружения в этих новых

15

структурах полезных терапевтических свойств. Случайный скрининг, в отличие от экстенсивного скрининга, означает тестирование большого числа (несколько тысяч) химических соединений с использованием ограниченного числа экспериментальных моделей для фиксированной заранее терапевтической цели. Развитие роботики и миниатюризация методов тестирования in vitro в конце 80-х - начале 90-х годов привели к объединению обоих методов систематического скрининга в высокопроизводительный скрининг (HTS - high-throughput screening) [122,138,145,176], дающий возможность одновременно испытывать тысячи химических соединений на большом количестве биологических тестов. Однако узким местом стала подпитка скрининговых роботов новыми химическими соединениями, так как ресурсы существующих библиотек химических соединений оказались исчерпанными. Эта проблема была решена в результате развития комбинаторной химии [86,91,94,104,151,176,196], разнообразные методы которой позволяют за короткое время из небольших наборов исходных реагентов - химических «строительных блоков» - создавать большие массивы новых химических соединений, так называемые комбинаторные библиотеки. Методы высокопроизводительного скрининга и комбинаторной химии привели к резкому увеличению числа синтезируемых и тестируемых на биологическую активность соединений (на несколько порядков), однако ожидаемого существенного роста числа выявляемых кандидатов в лекарства не произошло, так как, во-первых, несмотря на огромную мощность, высокопроизводительный скрининг позволяет исследовать лишь незначительную долю возможного химического пространства, которое оценивается как 1060 соединений (по другим оценкам эта ве-личина может достигать 10 [150]), во-вторых, метод высокопроизводительного скрининга по сути своей иррационален. Случайность играет в данном методе значительную роль, несмотря на все возможные способы увеличить шансы обнаружения полезных с терапевтической точки зрения соединений. В условиях, когда нет данных как о строении возможной

16

биомишени, так и о структуре активных соединений, без экспериментального скрининга не обойтись. Следует, однако, сказать, что стоимость оборудования для тестирования такого рода составляет миллионы долларов. Отмечалось [24], что в нашей стране нет ни одной установки для массового тестирования соединений методами робототехники.

В настоящее время все большее значение приобретают компьютерные методы, рационализирующие поиск новых биологически активных веществ путем: 1) компьютерного моделирования взаимодействий макромо-лекулярных мишеней с низкомолекулярными лигандами (виртуальный скрининг) [67,68,79,84,100,120,125,133,162,197,200,202]; 2) анализа взаимосвязей между молекулярной структурой и биологической активностью химических соединений [57,58,60,110,111]. Привлекательность виртуального скрининга заключается в том, что не требуются сами вещества, и исследования могут проводиться с использованием виртуальных библиотек химических соединений. Развитие виртуального скрининга стимулировали успехи в расшифровке генома человека [95,121,130,194] и становление новой области науки - биоинформатики, являющейся базовой дисциплиной для идентификации макромолекулярных мишеней, определения их пространственной структуры и функции [6,25,142].

В зависимости от характера имеющейся информации возможны различные способы реализации виртуального скрининга. Если определена трехмерная структура активного центра макромолекулы-мишени, то применяют прямые методы поиска или конструирования потенциального лиган-да, соответствующего данному активному центру как ключ замку. Этот подход, известный ранее как конструирование лекарств, основанное на структуре (structure-based drug design) [132,144,154], и использующий достаточно сложные и трудоемкие процедуры молекулярного докинга, трансформировался в виртуальный высокопроизводительный скрининг [120], позволяющий за счет введения ряда приближений и упрощения вычислительных процедур (быстрый докинг) проводить поиск новых лиган-

17

дов путем скрининга молекулярных баз данных, содержащих тысячи соединений [74]. Более производителен виртуальный скрининг, использующий модель фармакофора, построенную на основе известной трехмерной структуры активного центра рассматриваемого рецептора, что дает возможность сканировать большие библиотеки соединений с ЗБ-структурами с целью поиска молекул, содержащих данный фармакофор [161,181]. Другой обещающий подход - автоматическая генерация новых базовых структур {de novo design) посредством размещения и связывания атомов или фрагментов в известной 3-мерной структуре связывающего сайта рецептора с целью найти гипотетические молекулярные структуры с высоким сродством к рецептору [180]. Наиболее сложной проблемой в вычислительном конструировании потенциальных лигандов является оценка энергии связывания комплексов лиганд-рецептор [64]. Точный расчет свободной энергии связывания лиганд-рецепторных комплексов методами статистической механики или квантовой химии в настоящее время невозможен. Энергия связывания, как правило, аппроксимируется с помощью так назывемых оценочных функций f scoring functions) [183]. Сообщалось [119,124], что к настоящему времени на клинические испытания было передано в совокупности около 50 соединений, выявленных в результате молекулярного моделирования взаимодействий низкомолекулярных соединений с макромолекулярными биомишенями, структура и функция которых были известны. Немалая часть этих кандидатов в лекарства успешно прошла клинические испытания, одобрена компетентными органами и выпущена на рынок. Вот некоторые из этих соединений, ставшие лекарствами: капотен (каптоприл) - гипотензивное средство; дорзоламид - против глаукомы; вирасепт (нелфинавир), ампренавир, алувиран - против ВИЧ-инфекции. Необходимо подчеркнуть, что сейчас все ведущие зарубежные фармацевтические компании содержат в штате группы специалистов по компьютерной химии и структурной биологии, активно участвующие в разработке новых лекарств. К сожалению, описанные методы
Список литературы
Цена, в рублях:

(при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)		 1425
Скачать бесплатно 24235.doc 





Найти готовую работу


ЗАКАЗАТЬ

Обратная связь:


Связаться

Доставка любой диссертации из России и Украины

Вход для партнеров

Регистрация

Восстановить доступ

Материал для курсовых и дипломных работ


Ссылки:

Выполнение и продажа диссертаций, бесплатный каталог статей и авторефератов

Счетчики:

Besucherzahler
счетчик посещений

© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.