Бесплатно скачать, заказать диплом, курсовую, диссертацию Иммунологические факторы нарушения репродуктивной функции у жителей г Екатеринбург а

У нас уже 176407 рефератов, курсовых и дипломных работ

Сделать закладку на сайт

Заказать диплом, курсовую, диссертацию

Быстрый переход к готовым работам

Мнение посетителей:

Книга жалоб
и предложений

Название	Иммунологические факторы нарушения репродуктивной функции у жителей г Екатеринбург а

Количество страниц	116

ВУЗ	МГИУ

Год сдачи	2010

Бесплатно Скачать	23385.doc

Содержание	Содержание Введение...5 Глава I. Проблема нарушения репродукциии: биологические, социальные и медицинские аспекты (обзор литературы)...12 1.1. Проблема бесплодного брака...13 1.2. Проблема привычного невынашивания беременности...21 1.3. Иммунологические факторы нарушения репродукции...25 1.4. Наследственные факторы...41 Глава II. Материал и методы исследования...46 2.1. Метод иммуногенетического исследования...46 2.2. Определение антиспермальной активное ш сыворотки...49 2.3. Определение концентрации антифосфолипидкых антител...50 2.4. Метод цитогенетического исследования...51 2.5. Статистические методы обработки данных...55 Глава III. Иммуногенетические причины нарушения репродуктивной функции...58 3.1. Популяционное распределение антигенов гистосовместимости I класса у жителей г. Екатеринбурга...58 3.2. Высокая степень совместимости ЖЛ-фенотипов супругов как фактор нарушения репродукции...63 3.3. Особенности распределения ЖЛ-антигенов у лиц с репродуктивными проблемами...66 3.4. Антитела к HLA-антигенам партнера и их связь с инфертильностью...71 Глава IV. Антиспермальные антитела как иммунологический фактор нарушения репродукции...16 4.1. Результаты обследования супружеских пар с бесплодием...76 4.2. Результаты обследования женщин с ОАА...79 4.3. Антиспермальный иммунитет и ЖЛ-антигены...80 Глава V. Антифосфолипидные антитела как иммунологическая причина нарушения фертильности...82 5.1. Антифосфолипидные антитела у женщин с репродуктивными проблемами...86 5.2. Особенности иммуногенетического профиля женщин с антифосфолипидными антителами...88 Глава VI. Хромосомные аномалии как фактор нарушения репродуктивной функции...92 6.1. Результаты цитогенетического обследования супружеских пар с бесплодием...93 6.2. Результаты цитогенетического обследования супружеских пар с отягощенным акушерским анамнезом...98 6.3. Хромосомный полиморфизм...103 Заключение...108 Выводы...112 Практические рекомендации...114 Список литературы...116 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ АКЛА - антикардиолипиновые антитела АСА - антиспермальные антитела АФА - антифосфолипидные антитела АФС - антифосфолипидный синдром ВА - волчаночный антикоагулянт ВПР - врожденные пороки развития ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота МВПР - множественные врожденные пороки развития ОАА - отягощенный акушерский анамнез СКВ - системная красная волчанка AZF - ген азооспермии на Y-хромосоме P2GP1 -бета-2-гликопротеин-1 del - делеция der - дериват HLA - Human Leukocyte Antigens IgA - иммуноглобулины класса А IgG - иммуноглобулины класса G IgM - иммуноглобулины класса М inv - инверсия mar - маркерная хромосома ph+ - увеличение блока гетерохроматина на коротком плече ps+ - «вторичная перетяжка» на коротком плече q - длинное плечо хромосомы qh+ - увеличение блока гетерохроматина на длинном плече г - кольцевая хромосома s+ - увеличение спутников t - транслокация 46,ХХ - нормальный женский кариотип 46,XY - нормальный мужской кариотип ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы В условиях экономической нестабильности, падения рождаемости и высокого уровня общей смертности, проблемы охраны репродуктивного здоровья населения приобретают особую значимость. По определению ВОЗ, репродуктивное здоровье — это состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов во всех сферах, касающихся репродуктивной системы, ее функций и процессов. Состояние репродуктивного здоровья населения является предметом интереса не только медицинской практики, но и общественности. Репродуктивное здоровье женщин выделяется своей общественно-политической значимостью, так как оно напрямую связано со здоровьем детей, а следовательно, с будущим государства и нации. Решение задачи сохранения репродуктивного здоровья определяет возможность воспроизводства вида и сохранение генофонда [62]. Известно, что при частоте бесплодных браков, равной 15% и выше (критический уровень), проблема бесплодия приобретает государственное значение. По данным многих исследователей, частота бесплодного брака в России составляет 15—17% и имеет тенденцию к росту [61,62,63,64,77]. Медико-социологические исследования показали, что у 93% женщин бесплодие приводит к психическому, социальному дискомфорту, снижает социальную адаптацию, профессиональную активность, повышает число разводов [63]. Таким образом, нарушение репродукции имеет значение не только для индивидуумов, но оказывает влияние на общество в целом, снижая социальную и профессиональную активность этой группы населения. Большинство исследований в области проблем репродукции касается невынашивания. Однако известно, что большой процент случаев бесплодия является ни чем иным, как очень ранним невынашиванием беременности. Часть выкидышей остаются незамеченными, потому что они происходят до или во время срока ожидаемой менструации. При тщательном обследовании больных с бесплодием неясного генеза в 15% менструальных циклов была обнаружена беременность, прервавшаяся в ранние сроки [63, 64,144]. От 15 до 20% всех регистрируемых беременностей оканчиваются выкидышем. С каждым последующим выкидышем риск невынашивания беременности повышается [98]. Последние десятилетия ушедшего столетия характеризуются значительными достижениями в области диагностики и лечения различных форм нарушения фертильности. Современный алгоритм исследования причин нарушения репродукции это обширное многокомпонентное обследование, включающее в себя исследование как женского, так и мужского фактора, поскольку вклад в формирование инфертильности могут вносить оба партнера супружеской пары. До 40% приходится на долю мужского фактора, до 80% - женского, причем нередки случаи, когда у супружеской пары имеется сочетание как мужских, так и женских причин, вызывающих нарушение репродукции [26,27,62,64,111]. Традиционно и вполне оправданно в структуре нарушений репродукции выделяют анатомические причины, действие инфекционных агентов, эндокринные факторы, иммунологические и генетические причины. Несмотря на достигнутые успехи, проблемы бесплодия и невынашивания далеки от окончательного решения. Требуют уточнения данные по иммунологическим факторам нарушения фертильности. В последнее время многие исследователи пытаются осмыслить значение иммунной системы в процессах репродукции. Наши представления об иммунологическом взаимодействии организмов матери и плода все еще во многом остаются гипотетическими. Хотя установлено, что до 80 % такого варианта нарушения фертильности как спонтанные аборты неясного генеза обусловлено действием именно иммунологических факторов. Считается установленным факт участия в репродукции генов главного комплекса гистосовместимости. Имеются ссылки на то, что наличие у партнеров супружеской пары общих HLA-антигенов является одной из причин не- вынашивания беременности, так как слабое распознавание материнским организмом антигенных детерминант плода препятствует нормальной имплантации. Актуальным остается вопрос о степени совместимости фенотипов партнеров, т. е. наличие какого числа общих антигенов является критическим для наступления беременности. Исследования последних лет уделяют большое внимание изучению роли антифосфолипидного синдрома (АФС) в патологии репродукции. Но в большинстве работ рассматривается вариант АФС, связанный с обнаружением волчаночного антикоагулянта, в то же время имеются данные, что циркулирующие антифосфолипидные антитела могут являться фактором невынашивания беременности. Противоречивые сведения приводятся об участии в нарушении фер-тильности антиспермальных антител, выявляемых в сыворотке крови. Недостаточное внимание при анализе причин, лежащих в основе нарушения репродуктивной функции уделяется исследованию генетических отклонений, хотя известно, что в подавляющем большинстве случаев изменение хромосомного аппарата клетки приводит к нарушению функционирования многих систем органов, в том числе и репродуктивной системы. Таким образом, в области нарушения фертильности открываются перспективы для продолжения исследований этой важной социальной и научной проблемы. Проблема не только не теряет своей актуальности, но становится все более социально значимой в условиях современной демографической катастрофы. Цель работы Изучить вклад иммунологических и иммуногенетических факторов в нарушение репродуктивной функции (бесплодие и невынашивание беременности) у жителей г. Екатеринбурга. 8 Задачи 1. Оценить роль иммуногенетических причин нарушения репродукции. Определить характер популяционного распределения HLA-антигенов у жителей г. Екатеринбурга. 2. Изучить участие антиспермальных антител в развитии разных форм нарушения фертильности (бесплодие и отягощенный акушерский анамнез). 3. Определить вклад антифосфолипидных антител в формирование нарушений репродукции. 4. Установить долю и структуру хромосомных нарушений, приводящих к инфертильности у жителей г. Екатеринбурга. Научная новизна работы Определен характер популяционного распределения антигенов гисто-совместимости I класса у жителей г. Екатеринбурга, что является основой для использования полученных данных в исследованиях, посвященных поиску иммуногенетических маркеров наследственной предрасположенности к различным заболеваниям. Дана оценка роли иммуногенетических факторов негативно влияющих на процессы репродукции у жителей крупного центра Урала. В отличие от ранее выполнявшихся работ, показано, что только высокая степень идентичности HLA-фенотипов супругов (3, 4 и более общих антигена) может приводить к нарушению фертильности. Изучен вклад в развитие инфертильности таких иммунологических факторов как циркуляция антиспермальных антител и антител, направленных к фосфолипидам мембран и комплексу «фосфолипид - белок-кофактор». Выявлены иммуногенетические маркеры наследственной предрасположенности к нарушению фертильности, связанному с продукцией антифосфолипидных антител у женщин. Оценен вклад генетических факторов в нарушение репродуктивной функции у супружеских пар диагнозами бесплодие и отягощенный акушер- ский анамнез в г. Екатеринбурге. Описан спектр хромосомных нарушений у лиц с нарушением фертильности. Определена частота численных и структурных нарушений кариотипа. Дана оценка роли хромосомного полиморфизма, как неблагоприятного фактора для процессов репродукции. Практическая значимость работы Получена оценка роли иммуногенетических, иммунологических и генетических факторов, приводящих к нарушениям репродуктивных процессов у жителей г. Екатеринбурга. На основе полученных результатов разработан алгоритм обследования лиц с нарушением репродуктивной функции. Определены иммуногенетические маркеры, указывающие на повышенный риск нарушений репродуктивной функции. Так присутствие в HLA-фенотипе женщины антигенов HLA-A29 или HLA-B22 является показателем наследственной предрасположенности к развитию антифосфолипидного синдрома, связанного с циркуляцией антител к фосфолипидам мембран, приводящего к нарушению фертильности. Установлено, что высокая степень совместимости фенотипов половых партнеров по антигенам главного комплекса гистосовместимости (3 и более общих антигена) приводит к осложнению репродуктивных процессов. В то же время наличие у супругов двух общих антигенов в определенном сочетании так же указывает на высокий риск ОАА: А1,В18, А1.В35, А2,В18, АЗ,В12, А9,В40. Положения, выносимые на защиту 1. Высокая степень совместимости Я1,у4-фенотипов супругов (3, 4 и более общих антигенов) является фактором повышенного риска развития бесплодия или невынашивания беременности. Присутствие у женщины антител к ШЛ-антигенам партнера в высоких концентрациях негативно сказывается на репродуктивных способностях. 2. В 24,5% случаев бесплодие в супружеских парах является следствием циркуляции антиспермальных антител, вырабатываемых как женщинами к антигенам спермы партнера, так и мужчинами к собственным сперматозоидам. Антиспермальные антитела могут вызывать не только бесплодие, но и невынашивание беременности. 3. В 10,1% случаев невынашивание беременности и, возможно, в 5,4% случаев бесплодие вызвано присутствием в сыворотке крови женщин анти-фосфолипидных антител. Иммуногенетическими маркерами высокой наследственной предрасположенности к развитию нарушений репродукции, вызванных антителами к отрицательно заряженным фосфолипидам мембран, являются антигены HLA-A29 и HLA-B22 . 4. В 2,9% % случаев нарушение фертильности у супружеских пар в г. Екатеринбурге вызвано изменением в хромосомном аппарате клетки. Изменения затрагивают структуру хромосом. В структурных перестройках участвуют как половые хромосомы, так и аутосомы. Крайние варианты хромосомного полиморфизма оказывают негативное влияние на репродуктивную функцию. Внедрение результатов исследования Методы исследования внедрены в практику работы лаборатории клинической генетики Диагностического центра лабораторной диагностики ВИЧ, инфекционной патологии и болезней матери и ребенка (г. Екатеринбург). Разработанный алгоритм обследования лиц с нарушением репродуктивной функции внедрен в практическую работу акушерского отделения и отделения репродукции городского Центра планирования семьи и репродукции (ГКБ№35). Личный вклад автора в выполнение данной работы Основные идеи, тема и содержание работы разрабатывались автором на основании многолетних исследований в 1996 - 2003 гг. Во всех исследованиях по теме диссертации автор принимал непосредственное участие в их проведении, анализе и обобщении полученных результатов. Структура и объем диссертации Работа изложена на 132 страницах компьютерного текста, включая 13 таблиц, 7 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов, четырех глав обсуждения собственных результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 172 печатных работы (130 отечественных и 42 - зарубежных). Формы внедрения и апробации диссертации Материалы работы доложены на городской научно-практической конференции «Антифосфолипидный синдром в практике акушера-гинеколога» (Екатеринбург, 20 апреля 2000г.), Всероссийской научно-практической конференции «Продовольственная безопасность — XXI век: экологические аспекты» (Екатеринбург, 18-20 сентября 2000г.), II конференции иммунологов Урала (Пермь, 9-12 сентября 2002г.), III конференции иммунологов Урала (Челябинск, 16-17 октября 2003г.), семинарах для врачей акушеров-гинекологов г. Екатеринбурга. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Глава I. ПРОБЛЕМА НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКЦИИ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ, СОЦИАЛЬНЫЕ И МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ (обзор литературы) До настоящего момента одной из основных гарантий существования каждого биологического вида было повышенное воспроизводство себе подобных, но лишь до определенного момента. Вся история эволюции живых организмов на Земле показывает, что на определенной стадии развития каждого вида представителей животного или растительного мира непременно возникает несоответствие источника развития с числом особей, потребляющих этот источник существования. В глобальном масштабе подобная перспектива ожидает и человека. Создание благоприятных условий для существования человека привело к демографическому взрыву, который сам по себе начинает создавать угрозу благоприятному существованию этого вида жизни, ввиду ограниченности жизненного пространства на планете и ухудшения экологических условий, вызванных взрывом научно-технического прогресса. Кроме того, сам по себе научно-технический прогресс не всегда обеспечивает оптимальные условия для совершенствования человеческого рода как биологического вида [94]. Результаты оценки состояния здоровья населения планеты Всемирной организацией здравоохранения свидетельствуют о том, что основные причины смерти людей в развитых странах - сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, возникающие вследствие потребления чрезмерного количества белков и жиров животного происхождения, злоупотребления курением, алкоголем, наркотиками, при ограниченной физической активности. В развивающихся странах по-прежнему высока смертность от инфекций вследствие антисанитарных условий существования, а также гибель детей от недостатка питания при очень высоком уровне рождаемости [63]. Регулирование рождаемости - одна из важных задач каждого госу- дарства и основной фактор обеспечения нормальных условий существования будущих поколений людей на Земле. Наряду с угрозой перепроизводства населения на планете существует другая проблема - увеличение числа бездетных семей [63]. Проблема бесплодия в браке остается такой же актуальной, какой она была у наших предков, если не более серьезной. С одной стороны, частота бесплодных браков увеличивается, с другой стороны, с повышением уровня жизни общества увеличивается социальное значение этой проблемы. 1.1. Проблема бесплодного брака По определению ВОЗ (1986г.), бесплодным считается брак, в котором несмотря на регулярную половую жизнь без применения противозачаточных средств у жены не возникает беременность в течение года при условии, что супруги находятся в детородном периоде. С медицинской точки зрения, бесплодный брак - ситуация уникальная, поскольку эта «болезнь» развивается у двух индивидуумов. Уникальность ее увеличивается в связи с тем, что это явление в значительной мере социальное и психологическое [94,95]. В России бесплодие как проблему социального, психического и физического неблагополучия, требующую специализированной медицинской помощи, начали активно изучать в 70-х годах [3]. В настоящее время согласно данным Госкомстата Российской Федерации в России сложилась модель суженного воспроизводства населения, характеризующаяся резким падением суммарного коэффициента рождаемости с 2,0 до 1,3, снижением доли повторных рождений с 51 до 41%. С 1992 г. в стране ежегодно умирает людей больше, чем рождается, и общая численность населения за период депопуляции сократилась на 3,5 млн., в 2000 г. в некоторых областях России на одно рождение приходилось три смерти, а суммарная рождаемость едва превышала 1,1 ребенка на женщину [62,63]. Это связано не только с резким снижением уровня жизни в условиях недос- таточно развитой социальной защиты населения, ростом числа разводов, но и с тем, что в настоящее время группу активного репродуктивного возраста формирует контингент женщин, родившихся в 60 — 70-е годы от малочисленной группы матерей послевоенного времени [77]. Репродуктивная проблема в последнее время становится актуальной для все большего числа стран. Так, во Франции государственная комиссия по проблеме старения населения в очередной раз определила современную демографическую ситуацию в стране как катастрофическую, в частности из-за того, что возраст 20% жителей страны превышает 60 лет, 35% француженок страдают бесплодием, а 19% не могут иметь детей по другим причинам [77]. В любом случае бесплодие как вынужденная бездетность оказывает существенное влияние не только на демографическое развитие стран, но и на социальную ситуацию в обществе, так как затрагивает интересы большой группы населения трудоспособного возраста. Сложившийся уровень рождаемости под влиянием социально-экономических факторов отражает существенное изменение тенденций в репродуктивном поведении населения, что выражается в сокращении числа женщин и семей, желающих иметь детей. На состояние репродуктивного здоровья существенное влияние оказывает соматическое и психическое здоровье населения. В последние годы увеличилась доля заболеваний с хроническим, рецидивирующим течением, возросло число лиц с заболеваниями системы кровообращения, нервной системы, мочеполовых органов, инфекционными болезнями. Отмечен рост числа психических заболеваний, алкоголизма, наркомании. Число больных туберкулезом за последние 5 лет возросло в 2 раза. Большую тревогу вызывает рост заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и СПИДом [58,62,118]. Весомые размеры приобрел рост заболеваемости репродуктивной системы у женщин. Возросло число нарушений менструального цикла у подростков и у взрослых женщин (соответственно в 3,5 и 2 раза). Частота воспалительных заболеваний за последние 7 лет повысилась у подростков в 5,4 раза, у взрослых — в 1,3 раза. Отмечается увеличение частоты онкологических заболеваний женских половых органов (в 1,1 раза) [62,63,64,83]. Рост числа заболеваний репродуктивной системы и соматической патологии во многом определяет увеличение числа осложнений во время беременности и родов. В результате этого процент нормальных родов в России к началу XXI века снизился до 31,1, что повлекло за собой развитие неблагоприятных тенденций в состоянии здоровья новорожденных детей. Каждый третий рожденный ребенок имеет отклонения в состоянии здоровья, отмечается высокий процент рождения недоношенных и незрелых детей, сохраняется высокий уровень младенческой и материнской смертности [111]. Исходя из представленных выше данных и учитывая высокий процент бездетности, лечение бесплодия следует рассматривать как резерв рождения желанных детей, перспективного увеличения репродуктивного потенциала населения. Сохранение и восстановление репродуктивного здоровья является важнейшей медицинской и государственной задачей, благополучное решение которой определяет возможность воспроизводства вида и сохранение генофонда. Известно, что при частоте бесплодных браков, равной 15% и выше, проблема бесплодия приобретает государственное значение. По данным многих исследователей, частота бесплодного брака в России составляет 15—17%, а в некоторых регионах Российской Федерации даже имеет тенденцию к увеличе-нию[61,62,63,64]. Вообще истинный уровень бесплодия определить сложно из-за неизбежного недоучета, и достоверно можно говорить только о размерах выявленного бесплодия, в связи с которым было обращение в медицинское учреждение [77]. К сожалению, сведения по эпидемиологии бесплодного брака, касающиеся различных регионов России, практически отсутствуют. Однако при средней частоте бесплодия, равной 15%, можно предположить, что это — миллионы супружеских пар репродуктивного возраста [64]. Медико-социологические исследования показали, что у 93% женщин бесплодие приводит к психическому, социальному дискомфорту, снижает социаль- ную адаптацию, профессиональную активность [63]. Таким образом, бесплодие имеет значение не только для индивидуумов, но оказывает влияние на общество в целом, снижая социальную и профессиональную активность этой группы населения. Последние десятилетия ушедшего столетия характеризовались значительными достижениями в области диагностики и лечения различных форм бесплодия. Признавая несомненную эффективность современных методов лечения бесплодия, следует выделить тот факт, что основной контингент пациенток, попадающих для лечения в специализированные центры, это женщины старшего возраста, которые длительно и безуспешно лечились в различных медицинских учреждениях. Это, несомненно, снижает успех излечения бесплодия. Анализ, проведенный в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции НЦ Акушерства и гинекологии РАМН, свидетельствует о том, что если эффективность лечения бесплодия у молодых женщин (25—30 лет) составляет 55—80% независимо от формы бесплодия, то среди пациенток в возрасте более 35 лет восстановление репродуктивной функции возможно лишь у 20—25% больных, более 40 лет — у 10—15% [77]. Среди пациенток, обращающихся за медицинской помощью в крупные гинекологические стационары частота бесплодия составляет 50—60% при длительности 8-10 лет. При анализе течения беременностей, наступивших у. женщин, ранее леченных по поводу бесплодия, выявлен большой процент различных осложнений (угроза прерывания, гестозы, недонашивание беременности, преждевременные роды). Так, репродуктивные потери при индуцированной беременности составляют около 30%, т. е. почти каждая третья из наступивших беременностей не заканчивается рождением ребенка. В связи с этим особо важной задачей являются изучение особенностей течения беременности, наступившей после использования различных методов лечения бесплодия, и разработка особой тактики ведения беременных женщин [77,111]. Бесплодие — серьезная проблема репродуктологии, при которой имеется сочетание социального, психического неблагополучия и практически всегда физического нездоровья в семье (ВОЗ, 1979) [94]. Социальные факторы бесплодного брака характеризуются снижением социальной активности наиболее работоспособной группы населения, резким повышением числа разводов среди данного контингента, влиянием частоты бесплодного брака на демографическую ситуацию. Психическое неблагополучие проявляется повышением лабильности нервных процессов либо заторможенностью, снижением интереса к окружающей среде, работе и жизни, формированием комплекса неполноценности, развитием тяжелых психосексуальных расстройств. Все это приводит к неустойчивым семейным отношениям. Физическое неблагополучие предполагает, прежде всего, наличие у супружеской пары заболеваний, влияющих на репродуктивное здоровье. Это - в год 200—250 млн. случаев заболеваний, передаваемых половым путем, возможное увеличение частоты опухолей репродуктивной системы у нерожавших женщин по сравнению с популяцией, отдаленные последствия эндокринной патологии репродуктивной системы и длительной гормональной терапии [77]. В последние десятилетия отмечено увеличение числа женщин, желающих иметь первого ребенка после 30—35 лет, что объясняется рядом социально-экономических факторов. Эта тенденция наметилась не только на территории России, аналогичные данные приводят зарубежные авторы, занимающиеся вопросами бесплодия. В развитых странах, испытывающих проблемы со старением населения, наиболее популярным возрастом для деторождения становится 27 - 43 года [77,144]. Долгое время весьма распространенной схемой рождаемости для российских городских женщин была следующая: довольно ранний брак (20-23 года), раннее рождение первого ребенка (21-24 года), решение жилищной проблемы, сопровождающееся активной контрацепцией (27-35 лет), по завершении которой (при условии сохранения брака) планировалось рождение второго

Список литературы

Цена, в рублях: (при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)	1425

Скачать бесплатно	23385.doc

Найти готовую работу

ЗАКАЗАТЬ

Обратная связь:

Связаться

Вход для партнеров

Регистрация

Восстановить доступ

Материал для курсовых и дипломных работ

15.04.24 Задачи, условия и этапы организации экспериментальной работы

15.04.24 Критерии качества преподавания

15.04.24 Категория нормы в обучающей деятельности

Архив материала для курсовых и дипломных работ

Ссылки:

Счетчики:

© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.