У нас уже 176407 рефератов, курсовых и дипломных работ
Заказать диплом, курсовую, диссертацию


Быстрый переход к готовым работам

Мнение посетителей:

Понравилось
Не понравилось





Книга жалоб
и предложений

 





Название Фармакокинетические и Биофармацевтические подкоды при создании и применении лекарственный средств
Количество страниц 297
ВУЗ МГИУ
Год сдачи 2010
Бесплатно Скачать 23425.doc 
Содержание Содержание
Список условных сокращений 5-6

Введение 1-Ы

Глава 1. Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований в создании, оценке качества и применении лекарст- 15-69 венных препаратов (Обзор литературы)

Часть 1. "Специфические брадикардические средства" - но- 15-17 вый V класс, антиаритмических средств.

Часть 2. Фармакокинетические и биофармацевтические особенности трансдермальных терапевтических систем, как лекарст- * ?-31 венной формы

Часть 3. Гармонизация проведения исследований биоэквива-лентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное J l HJ решение

Часть 4. Корреляция in vitro-in vivo: может ли тест «растворение» заменить исследования биоэквивалентности лекарствен- 43-52 ных препаратов?

Часть 5. Роль фармакокинетических исследований

6-меркаптопурина в лечении острого лимфобластного лейкоза у 52-69 детей

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Глава 2 Методы исследования и материалы 70-118

2.1. Разработка методик количественного определения 70-75 брадизола (СМ-345) в биоматериале

2.2. Разработка методики количественного определения 75-88 гидазепама и его метаболита в биоматериале

2.3. Разработка методик количественного определения 88-96 феназепама и его метаболита в биоматериале

2.4. Разработка методики количественного определения 96-102 цитизина в биоматериале

2.5. Статистический анализ * ®2-102

2.6. Методы анализа дипиридамола ^ ®2-107

2.7. Методы количественного определения неизмененного j 08-118 6-МП и его метаболитов в биологическом материале

Глава 3. Фармакокинетические подходы в разработке нового антиаритмического препарата V класса - брадизола, обладающего * 19-145 специфическим брадикардическим действием

3.1. Фармакокинетика СМ-345 (брадизола) после однократного внутривенного и комбинированного введения 119-121 (Исследование на крысах и кошках)

3.2. Изучение фармакокинетики СМ-345 в сопоставлении со 121-131 специфической активностью препарата

3.3. Определение биологической доступности и изучение 131-140 экскреции инъекционной лекарственной формы брадизола

3.4. Исследование влияния лекарственной формы брадизо- j 41-143 ла на гемодинамику и деятельность интактного сердца кошки

Заключение по главе 143-145

Глава 4. Фармакокинетическая оценка различных трансдёрмаль-

ных терапевтических систем с феназепамом и цитизином (экспе- 146-167

риментальное исследование на кроликах)

4.1. Введение 145-146

4.1.1. Фармакокинетика феназепама у кроликов после \ 4g_ \ 47 различных способов введения

4.1.2. Фармакокинетика феназепама после его 147-149 внутривенного введения кроликам.

4.1.3. Изучение трансдермального переноса феназепама из \49-156 ТТС

4.2.1. Фармакокинетика цитизина у кроликов после его 156-157 внутривенного введения и нанесения циперкутена

4.2.2. Особенности фармакокинетики цитизина после 157-159 его внутривенного введения

4.2.3. Особенности фармакокинетики цитизина после его j 59-164 применения в виде трансдермальной терапевтической систем

Заключение по главе 1°"5-167

Глава 5. Биофармацевтическая оценка лекарственных

веществ и их таблетированных лекарственных форм с обычным 168-202

высвобождением

5.1. Всасывание (общие сведения) 169-176

5.2. Взаимосвязь между биофармацевтическими свойствами фармакокинетическими параметрами производных ''' ~ * °^ 1,4-бензодиазепина

5.3. Биофармацевтические подходы к оценке твердых ЛФ 183-190

5.3Л. Гидазепам с позиций биофармацевтической \ 84-185 классификационной системы.

5.3.2. Изучение кинетики растворения гидазепама из j 35.\ 89 фармацевтически эквивалентных продуктов.

5.4. Корреляция данных in vivo и in vitro. 190-195

5.5. Некоторые соображения относительно проведения 195-201 теста «Растворение».

Выводы по главе 201-202
Глава 6. Теоретические и практические основы проведения 203-248 исследований биоэквивалентности лекарственных средств

6.1. Введение 203-204

6.2. Дефиниции 204-207

6.3. План и проведение исследований 207-211

6.4. Стандартизация исследования 211-212

6.5. Включение больных в исследование 212-213

6.6. Изучаемые параметры 213-215

6.7. Химический анализ 215-216

6.8. Препарат сравнения и исследуемый препарат 216-217

6.9. Анализ данных 217-217

6.10. Статистический анализ 217-219

6.11. Учет отклонений от плана исследования 219-219

6.12. Исследования БЭ и дополнительные данные по 219-220 растворению in vitro

6.13. Представление результатов 220-221

6.14. Растворение in vitro 221-223

6.15. Изучение БЭ таблеток дипиридамола 223-237

6.16. Изучение БЭ таблеток амиодарона 237-249

Выводы по главе: 249

Глава 7. Оптимизация применения 6-меркаптопурина

(Фармакокинетика внутриклеточных метаболитов 250-272

6-меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом)

7.1. Введение 250-250

7.2. Результаты исследования 251-266

7.3. Влияние тиопуринметилтрансферазы на образование 266-271 основных внутриклеточных метаболитов 6-МП

Выводы по главе 271-272

ВЫВОДЫ 273-274

Список литературы 275-297


Список условных сокращений

Аеда - кумулятивная мочевая экскреция ЛВ экстраполированная до бесконечности;

Ае, - кумулятивная мочевая экскреция ЛВ от момента приема до момента t;

AUCqo - площадь под кривой плазменных концентраций экстраполированная до бесконечности;

AUCt — площадь под кривой плазменных концентраций от момента приема до последней, измеренной концентрации в момент t;

AUCT - AUC, во время интервала дозирования в стационарном состоянии;

Cav - средняя концентрация в плазме крови;

Clp-плазменный клиренс

Cmax ~ максимальная концентрация в плазме крови;

Cmin ~ минимальная концентрация в плазме крови;

Css. постоянный (равновесный) уровень концентрации

F или f-биодоступность

Ке| - константа скорости элиминации

MRT-среднее время удержания препарата в организме

t]/2 - период полусуществования ДВ в плазме крови;

tmax - время, прошедшее с момента приема до наступления Стах;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДВ — действующее вещество

дф-дифосфат

КО- ксантиноксидаза

ЛВ — лекарственное вещество

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

ММПН-6- метилмеркаптопуриновые нуклеотиды
МТГН- 6-метилтиогуаниновые нуклеотиды мФ-монофосфат

НПП- нуклеотидный путь превращения ОЛЛ-острый лимфобластный лейкоз ПНФ-пурин нуклеозид фосфорилаза Размах: (Cmax-Cmin)/Cmjn. Р-рибозид

ТГН- 6-тиогуаниновые нуклеотиды ТПМТ- тиопурин- S- метилтрансфераза

ТПМТв- тиопурин-S- метилтрансфераза с высокой активностью ТПМТн- тиопурин-S- метилтрансфераза с низкой активностью тФ- три фосфат ФК- фармакокинетика Флуктуация: (Стах -СттУСау; ФРПФ- 5-фосфорибозилпирофосфат ЩФ- щелочная фосфатаза

Введение

Актуальность темы. Изучение фармакокинетики является необходимым этапом в комплексе работ при создании новых лекарственных средств [70; 287] и связано это, прежде всего, с получением объективных характеристик всех процессов, которые происходят в организме животного (человека) с препаратом, начиная с всасывания из места введения, и заканчивая его выведением из организма. Однако большинство доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных препаратов носит комплементарный характер и завершается обычно построением фармакокинетической кривой и получением на ее основе набора фармакокинетических параметров.

Вместе с тем, комплексный подход при проведении доклинических фармакокинетических исследований любого нового лекарственного препарата должен включать в себя несколько этапов. Прежде всего, это 1) исследование фармакокинетики не только неизмененного действующего вещества, но и его различных продуктов превращения с установлением роли идентифицированных метаболитов в реализации эффекта препарата; 2) изучение кинетики изучаемого соединения и его метаболитов у различных видов животных при различных путях введения; 3) определение абсолютной биодоступности с учетом эффекта первого прохождения его через печень и образования при этом различных метаболитов; 4) биофармацевтическое изучение взаимосвязи препарата с различными вспомогательными веществами, используемыми для приготовления лекарственной формы [62, 63, 237-238].

Полученные при этом данные позволяют объективно качественно и количественно оценить преимущества и недостатки того или иного пути введения создаваемого препарата и соответственно рекомендовать оптимальный способ введения, что приведет к увеличению/уменьшению
концентраций лекарственного вещества и/или его активных метаболитов в месте действия и, следовательно, к изменению эффекта.

Такой комплексный подход, безусловно, способствует оптимизации создания лекарственной формы нового соединения с учетом сложных взаимосвязей с различными вспомогательными веществами, оказывающими существенное влияние на биотрансформацию создаваемого препарата. Изучение закономерностей такого взаимодействия создает возможность для управления метаболизмом лекарственного препарата и соответственно его фармакологическим действием [36, 37].

Кроме того, изучение взаимосвязи между различными фармакокинетическими характеристиками изучаемого лекарственного вещества и проявлениями его фармакологического действия позволяют на фармакокинетическом уровне определить диапазон эффективных концентраций, обусловливающих желаемый эффект соединения и/или выявить фармакокинетические детерминанты, ответственные за действие препарата [5, 39].

Доклиническое комплексное фармакокинетическое изучение новых лекарственных препаратов в значительной степени способствует обоснованному выбору оптимальной дозы при проведении I фазы клинических испытаний, а в будущем — после разрешения к медицинскому применению препарата - разработке оптимальных схем лечения под фармакокинетическим контролем. К сожалению, такой комплексный подход при проведении фармакокинетических исследований от эксперимента к клинике, позволяющий в полном объеме оценить лекарственный препарат, его лекарственную форму и дать обоснованные рекомендации по его применению до конца не применяется.

Таким образом, целью исследования является разработка методологии фармакокинетических и биофармацевтических исследований в создании новых лекарственных средств, совершенствовании
лекарственных форм и применении известных препаратов в медицинской практике.

Задачи исследования!

1. Разработка методик количественного определения, как оригинальных отечественных, так и воспроизведенных препаратов и/или их метаболитов в биосредах на основе метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Изучение фармакокинетики субстанции, инъекционной лекарственной формы брадизола и сопоставление полученных данных с его специфической активностью.

3. Изучение фармакокинетики трансдермальных терапевтических систем с феназепамом и цитизином, изготовленных по различным технологиям, с разным содержанием действующего вещества. Выбор оптимальной (с фармакокинетической точки зрения) трансдермальной терапевтической системы для дальнейших клинических испытаний.

4. Установление взаимосвязи между физико-химическими, биофармацевтическими и фармакокинетическими характеристиками производных 1,4-бензодиазепина (корреляция in vitro/in vivo).

5. Выбор оптимальной таблетированной лекарственной формы гидазепама на основании фармакокинетических и биофармацевтических исследований и передачи ее на изучение фармакологической активности.

6. Установление роли фармакокинетических параметров неизмененного 6-меркаптопурина, его внутриклеточных метаболитов (метилмеркаптопуриновых и тиогуаниновых нуклеотидов) и активности тиопуринметилтрансферазы в реализации клинического действия препарата.

7. Разработка комплексного подхода к проведению фармакокинетических и биофармацевтических исследований в процессе создания нового лекарственного препарата, оптимизации лекарственной формы и
применения лекарственных средств в клинической практике, а также при оценке качества/эффективности воспроизведенных препаратов.

Научная новизна работы

• Проведено фармакокинетическое исследование нового антиаритмического препарата V класса, обладающего специфическим брадикардическим действием - брадизола. Обоснована целесообразность разработки парентеральной лекарственной формы.

• Показано, что брадикардический эффект, регистрируемый в экспериментах на наркотизированных кошках, тесно коррелирует с содержанием вещества в крови. Фармакокинетический контроль за концентрацией брадизола после инфузионного введения препарата дает возможность создавать управляемую брадикардию.

• Доказана возможность прогноза и коррекции действия феназепама и цитизина при использовании новой лекарственной формы препаратов - трансдермальной терапевтической системы.

• Выявлена корреляционная зависимость между скоростью растворения гидазепама in vitro и скоростью всасывания in vivo. Найденная закономерность показывает, что константа скорости растворения гидазепама является одним из факторов, определяющим скорость всасывания препарата.

• Использованные в работе фармакокинетические и биофармацевтические подходы позволяют решать вопросы выбора оптимального состава и технологии приготовления лекарственной формы для препаратов, биотрансформация которых, главным образом, определяется процессами дезалкилирования.

• Установлена высокая степень корреляции между фармакокинетическими параметрами неизмененного 6-меркаптопурина (Стах и AUC) в плазме и эритроцитах крови и Css метилмеркаптопуриновых нуклеотидов (положительная корреляция)
и Css тиогуаниновых нуклеотидов (отрицательная корреляция) в эритроцитах крови детей с острым лимфобластным лейкозом. Между двумя последними группами внутриклеточных метаболитов выявлен высокий уровень отрицательной корреляции;

• Показано, что у детей с острым лимфобластным лейкозом с высокой активностью тиопуринметилтрансферазы в эритроцитах регистрируются значительные количества метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и низкие — тиогуаниновых нуклеотидов и, наоборот, низкая активность фермента сопровождается низкими показателями С метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и высокими для С тиогуаниновых нуклеотидов.

• Разработан комплексный подход, необходимый при создании и применении лекарственных средств. Данный подход дает возможность оптимизировать создание нового лекарственного средства, его лекарственную(ые) форму(ы) и применение в лечебной практике.

Практическая значимость работы

Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность инъекционной лекарственной формы брадизола не отличается от таковой субстанции препарата. Полученные результаты позволили начать клинические испытания 1,5% раствора брадизола для инъекций.

На основании комплексного фармакокинетического и биофармацевтического исследования оптимальная таблетированная лекарственная форма гидазепама (таблетки гидазепама по 0,02г) рекомендована к дальнейшим фармакологическим исследованиям специфической активности с целью последующего внедрения в медицинскую практику.

Фармакокинетические исследования ТТС, содержащих феназепам (фенаперкутен), явились основанием для разрешения ФГК МЗ РФ проведения их клинических испытаний. 1-я фаза клинических испытаний
успешно проведена. ТТС циперкутена разрешена к медицинскому применению (Государственный Реестр лекарственных средств, Москва, 2001, Том 1,№ 96/185/11).

Материалы по изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов включены в «Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. Москва (2001, 2003).

Результаты корреляционного анализа, полученные в опытах in vitro и in vivo, использованы для разработки теста "Растворение" на таблетки гидазепама.

Показано, что такие ФК параметры неизмененного 6-меркапто пурина, как Стах и AUC могут рассматриваться в качестве прогностических критериев эффективности препарата,при лечении острого лимфобластного лейкоза.

В соответствии с этими данными можно корректировать дозировки 6-меркаптопурина у каждого конкретного больного, у которого показатели Стах и AUC препарата в значительной степени отклоняются от средних показателей соответствующего параметра. Причем, большее предпочтение следует отдать показателю Стах , а не AUC, так как для определения этого параметра не требуется большого количества забора проб крови у больного, тем более что выявлена высокая степень корреляции между этими фармакокинетическими параметрами. Показано также, что Css метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и активность

тиопуринметилтрансферазы могут также рассматриваться в качестве детерминант эффективности терапии; 6-меркаптопурином. Низкие показатели Gss метилмеркаптопуриновых нуклеотидов и активности фермента сопровождаются недостаточной эффективностью терапии 6-меркаптопурином, а высокие - проявлением цитотоксического действия препарата. Таким образом, определены основные ФК детерминанты (как для неизмененного 6МП, так и для его внутриклеточного метаболита -
метилмеркаптопуриновых нуклеотидов) проявления терапевтического и побочного действия 6-меркаптопурина у детей с острым лимфобластным лейкозом, которые наряду с активностью тиопуринметилтрансферазы могут играть важную роль в оптимизации применения препарата у больных детей.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на VI, VII, VIII, X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1999; 2000, 2001, 2003 г.г.); Всероссийской научной конференции "От Materia medica к современным медицинским технологиям" (С.Петербург, 1998 г.); Всероссийской научной конференции с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (С.-Петербург, 1999 г.); Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1999 г.); Международной научной конференции "Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств> и организационных форм фармацевтической деятельности" (Томск, 2000 г.); II съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003); Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ.

Связь исследования с проблемным планом фармакологической науки.

Диссертация выполнена в рамках Государственной научно-технической программы «Создание новых лекарственных препаратов методами химического и биологического синтеза» (направление 5; 1993-1997 г.г.); плановой темы научно-исследовательских работ ГУ НИИ фармакологии им. В.В; Закусова РАМН "Изучение молекулярных и клеточных механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, создание нейрохимических основ для разработки новых оригинальных нейротропных средств."(№ госрегистрации 01.960.00.80.94.); в рамках
федеральной программы «Детская гематология/онкология» на 1996-2001 г. г.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, библиографический указатель, включающий работы на русском (79) и иностранных языках (256), таблиц-68, рисунков-56. Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста.
Глава 1

Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований в создании, оценке качества и применении лекарственных препаратов

(Обзор литературы)

Часть 1. "Специфические брадикардические средства" - новый V класс, антиаритмических средств.

Нарушения ритма сердца являются распространенным осложнением различных заболеваний сердечно-сосудистой системы и часто являются причиной внезапной смерти. В связи с этим поиск и изучение новых фармакологических средств для профилактики внезапной сердечной смерти и лечения больных с различными аритмиями приобретает все большее значение [72].

В последние годы внимание исследователей привлекают соединения, получившие название "специфические брадикардические средства". Особенность этих веществ заключается в том, что они, воздействуя на электрофизиологические процессы непосредственно в синусном узле, значительно уменьшают частоту сердечных сокращений, не влияя при этом на другие показатели гемодинамики и деятельности сердца, такие, как системное артериальное давление и сократительная функция. Эти препараты обладают выраженным антиаритмическим действием, в основе которого лежат механизмы, позволяющие классифицировать их как новый V класс антиаритмиков. Отсутствие у специфических брадикардических средств угнетающего воздействия на сократительную функцию миокарда делает их, по сравнению с антиаритмиками других классов, более пригодными для применения у больных с признаками сердечной недостаточности и гипотонии; [33, 129, 176, 187, 320]. Их применение целесообразно и у больных с ишемической болезнью сердца, так как эти вещества, помимо антиаритмической активности, обладают выраженными противоишемическими свойствами [321].
В настоящее время созданию веществ такого механизма действия уделяют большое внимание ведущие фармацевтические фирмы стран Западной Европы, Японии и др. стран. Разработаны и уже апробированы в клинике алинидин- фалипамил, проходят доклиническую оценку затебрадин (UL-FS49), FR-76830 (Япония). В России антиаритмических средств V класса еще нет.

В связи со сказанным, создание в нашей стране антиаритмических средств V класса представляется весьма актуальным. В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН среди производных 2-меркаптобензимидазола было выявлено соединение под шифром СМ-345, вызывающее значительную брадикардию и мало влияющее на другие показатели гемодинамики и деятельности сердца [64]; При этом урежение сердечных сокращений было связано с непосредственным воздействием вещества на пейсмекерные клетки синусного узла. Соединение обладало значительным антиаритмическим действием на различных моделях нарушения ритма сердца: хлорид кальциевой и аконитиновой у крыс, адреналиновой'у кроликов, модели по Harris у бодрствующих собак, на. модели фибрилляций желудочков у крыс и др. Вещество СМ-345 проявляло и выраженную противоишемическую активность на моделях коронарной недостаточности [75]. В связи с этим это соединение было выбрано для дальнейшего углубленного доклинического изучения.

По сравнению с известными специфическими брадикардическими препаратами (алинидином, фалипамил ом, UL-FS49) найденное соединение; обладает рядом преимуществ: имеет более широкий спектр антиаритмического действия, вызывает менее резкую брадикардию, обладает большей терапевтической широтой [76].

В опытно-технологическом отделе (заведующий ОТО д-р фарм. наук, профессор Б.М. Пятин) ГУ НИИ фармакологии им. В.В; Закусова РАМН была разработана инъекционная лекарственная форма брадизола в виде
1,5% раствора в ампулах по 10 мл, доклиническую фармакокинетику которой предстояло изучить.

Часть 2. Фармакокинетические и биофармацевтические сосбенности трансдермальных терапевтических систем, как лекарственной формы

Трансдермальная терапевтическая система (TTG) является лекарственной формой: (ЛФ) с контролируемым; высвобождением лекарственного вещества (ЛВ), которая обеспечивает длительную непрерывную подачу последнего в системный кровоток через неповрежденную кожу по заданной программе [53].

Трансдермальные системы доставки ЛВ были разработаны и впервые поступили в продажу в начале восьмидесятых годов. Появились ТТС нитроглицерина, эстрадиола, клонидина, скополамина, никотина и других ЛВ; Многие ТТС ряда ЛВ находятся на стадии разработки или ожидают разрешения к медицинскому применению. Популярность ТТС, в частности, связана с преимуществами этих систем перед более традиционными способами доставки ЛВ. ТТС хорошо воспринимаются больными поскольку их применение не вызывает трудностей. Помимо фармакокинетических, главное преимущество ЛВ, назначаемых трансдермально, заключается в том, что больные соблюдают режим применения препарата.

Несмотря на то, что трансдермальное назначение ЛВ в настоящее время широко используется в клинической практике, особенно в странах Западной Европы, США и Японии, многие практические врачи плохо осведомлены о фармакологических и фармакокинетических принципах, лежащих в основе применения этой лекарственной формы. Для лучшего понимания основ процессов, протекающих при использовании ТТС,
Список литературы
Цена, в рублях:

(при оплате в другой валюте, пересчет по курсу центрального банка на день оплаты)		 1425
Скачать бесплатно 23425.doc 





Найти готовую работу


ЗАКАЗАТЬ

Обратная связь:


Связаться

Доставка любой диссертации из России и Украины

Вход для партнеров

Регистрация

Восстановить доступ

Материал для курсовых и дипломных работ


Ссылки:

Выполнение и продажа диссертаций, бесплатный каталог статей и авторефератов

Счетчики:

Besucherzahler
счетчик посещений

© 2006-2022. Все права защищены.
Выполнение уникальных качественных работ - от эссе и реферата до диссертации. Заказ готовых, сдававшихся ранее работ.